エクソソーム解析によるインスリン抵抗性の分子病態の解明

• Project/Area Number: 22K07443
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 大倉 毅 鳥取大学, 医学部, 講師 (80510073)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: エクソソーム / 糖尿病

Outline of Research at the Start

2型糖尿病は肥満によって血糖を下げるインスリンが効きにくくなる事が問題であるが、この治療法がほとんど無い現状がある。2型糖尿病の治療標的として、近年、細胞間、臓器間の情報伝達物質として注目されている微小細胞外小胞「エクソソーム」に注目し、ヒト、マウスのエクソソーム解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

アメリカ オハイオ州 シンシナティ大学・シンシナティ小児病院において、アメリカ人小児肥満外科手術の前後での血中因子の解析を行い、全身の炎症マーカーと、エクソソームの炎症性因子の低下が認められた。マウス培養肝臓細胞を用いて、過剰な脂質など生活習慣病に関連する刺激を行ったところ、肝細胞から産生されるエクソソームの炎症性が亢進した。これらの結果から、エクソソームは生活習慣病において慢性炎症に重要な役割をはたしていると考えられた。また、小児肥満手術の臨床研究にて、術前の耐糖能異常、脂肪肝、脂質異常症などの合併症がある患者では、術後の体重減少が少ない事がObesity誌に報告された。

また、研究期間中、日本人2型糖尿病患者ではアルコール代謝に重要な遺伝子である、ALDH2遺伝子多型がインスリン抵抗性に関与している事を、Metabolism open誌に報告した。
ALDH2遺伝子がリスク型の場合、2型糖尿病患者、非糖尿病健常者共に、食事負荷試験による食後の血糖値は同様ながら、肝臓のインスリン抵抗性が高値であった。しかし、グルコースクランプ試験によるインスリン抵抗性には差を認めなかった。これらの結果から、ALDH2遺伝子がリスク型であれば肝臓のインスリン抵抗性を示すことが示唆された。

また、空腹時の採血のみで肝臓のインスリン分解が評価できる事をDiabetology & Metabolic syndrome誌に報告した。肝臓でのインスリン分解について、通常は糖負荷試験を行い、負荷後のインスリンAUCとCペプチドAUCの比を取るが、空腹時のインスリン値とCペプチド値の比は食事負荷後の値とよく相関した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

肥満外科手術前後でのエクソソーム内RNA解析にて肝臓由来の炎症に関与するRNAの軽減を認めた。また、培養肝細胞を用いて、脂質、アミノ酸などの肥満、生活習慣病に関連する刺激を用いて検証を行ったところ、肝臓から産生されたエクソソーム内の炎症性蛋白、miRNAの亢進が認められた。

Strategy for Future Research Activity

細胞由来エクソソームのプロテオーム解析を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] シンシナティ小児病院(米国)
• [Journal Article] Presurgery health influences outcomes following vertical sleeve gastrectomy in adolescents (2024)
  • Author(s): Swertfeger Debi、Kim Ahlee、Sexmith Hannah、Moreno‐Fernandez Maria E.、Davidson W. Sean、Helmrath Michael、Jenkins Todd、Okura Tsuyoshi、Geh Esmond、Xanthakos Stavra A.、Szabo Sara、Nakamura Takahisa、Divanovic Senad、Shah Amy Sanghavi
  • Journal Title: Obesity Volume: 32 Issue: 6 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1002/oby.24018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aldehyde dehydrogenase 2 polymorphism is an important gene for insulin resistance in Japanese patients with type 2 diabetes. (2023)
  • Author(s): Okura T, Nakamura R, Anno M, Ito Y, Kitao S, Endo S, Taneda N, Matsumoto K, Shoji K, Okura H, Matsuzawa K, Izawa S, Ueta E, Kato M, Imamura T, Taniguchi SI, Yamamoto K.
  • Journal Title: Metabol Open. Volume: 18 Pages: 100242-100242
  • DOI: 10.1016/j.metop.2023.100242
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fasting hepatic insulin clearance reflects postprandial hepatic insulin clearance: a brief report (2023)
  • Author(s): Okura Tsuyoshi、Nakamura Risa、Kitao Sonoko、Ito Yuichi、Anno Mari、Matsumoto Kazuhisa、Shoji Kyoko、Matsuzawa Kazuhiko、Izawa Shoichiro、Okura Hiroko、Ueta Etsuko、Kato Masahiko、Imamura Takeshi、Taniguchi Shin-ichi、Yamamoto Kazuhiro
  • Journal Title: Diabetology & Metabolic Syndrome Volume: 15 Issue: 1 Pages: 01241-4
  • DOI: 10.1186/s13098-023-01241-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Significance of pancreatic duodenal homeobox-1 (PDX-1) genetic polymorphism in insulin secretion in Japanese patients with type 2 diabetes (2022)
  • Author(s): Okura Tsuyoshi、Nakamura Risa、Ito Yuichi、Kitao Sonoko、Anno Mari、Endo Satomi、Taneda Natsuka、Matsumoto Kazuhisa、Shoji Kyoko、Okura Hiroko、Matsuzawa Kazuhiko、Izawa Shoichiro、Ueta Etsuko、Kato Masahiko、Imamura Takeshi、Taniguchi Shin-ichi、Yamamoto Kazuhiro
  • Journal Title: BMJ Open Diabetes Research and Care Volume: 10 Issue: 5 Pages: e002908-e002908
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2022-002908
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 日本人2型糖尿病のインスリン分泌・抵抗性に関与する因子の検討 (2023)
  • Author(s): 9.大倉 毅, 北尾 苑子, 伊藤 祐一, 阿武 茉利, 中村 理沙, 上田 悦子, 今村 武史, 谷口 晋一, 山本 一博
  • Organizer: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会