| Project/Area Number |
22K07445
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
小野 正文 香川大学, 医学部, 寄附講座教員 (70304681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷 丈二 香川大学, 医学部, 助教 (00596075)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | NASH / 肝線維化 / RAGE / 線維化マーカー |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は、他の慢性肝疾患同様に肝線維化の評価は重要である。終末糖化産物 (AGE)はメタボリック症候群の合併症形成などに関連しており、NASH患者でも肝線維化進展に伴い血清AGEが上昇している。これまで我々は、NASH患者および動物モデルの肝臓でRAGE発現が亢進し、RAGE欠損マウスではNASHの肝線維化進展が抑制されることを報告し、AGE-RAGE系がNASH病態進展に重要な役割を果たすことを明らかにしてきた。本研究では、NASH肝線維化進展におけるRAGEの役割の解明と切断型(Cleaved)RAGEがNASH肝線維化マーカーになり得る可能について解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
NASH患者の血清中AGEは上昇し、肝臓ではRAGEが高発現しているなど、AGE-RAGE系はNASHの病態進展に重要な役割を果たしていると考えられており、我々は、RAGEノックアウトマウス(RAGE KO)を用いてメチオニン・コリン欠乏食（MCD）誘発NASH肝線維化モデルにて検討を行ったところ、コントロールマウス（C57BL/6j）と比べRAGE KOでは肝線維化進展およびTGF-β1, CTGFなどの肝線維化マーカーが著明に抑制されることが明らかとなった。さらに、肝線維化進展に重要である肝星細胞に発現しているRAGEのcytoplasmic binding partnerであるmDia1の発現亢進がRAGEとともに肝線維化進展に重要な働きをしていることが明らかとなった。さらに、その作用はErk1/2とAktを介した作用メカニズムであることも今回明らかとなった。
膜貫通型RAGEおよびsoluble RAGEの発現亢進と肝線維化進展の関連について
NASHマウスモデルにおける血中soluble RAGEの発現を測定したところ、予想通りに肝線維化マーカー（M2BPGi、Col1a1）や肝組織など肝線維化進展に伴って血中濃度が増加していることが明らかとなった。このことより、soluble RAGEはNASHにおける肝線維化マーカーの候補になりえる可能性が出てきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記「研究実績の概要」に記載したように、実験結果が順調に出ており「NASH肝線維化進展におけるRAGEの発現増加のメカニズム解明」について、現在論文作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでは当初の計画通りに研究が進んでおり、計画通りに進めていく予定である。今後もマウスNASHモデルを使用したメカニズムの解明を進めるとともに、NASH患者の血清、肝組織診断を用いて患者においても同様なことが起こっていることを検証することも進めていく予定である。
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