| Project/Area Number |
22K07456
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52010:General internal medicine-related
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| Research Institution | Health Science University |
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Principal Investigator |
田中 将志 健康科学大学, 健康科学部, 教授 (60381167)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | TREM2 / ミクログリア / 糖尿病 / 認知症 / 炎症 / タキシフォリン |
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| Outline of Research at the Start |
超高齢社会が進む本邦では、特に高齢者において、認知症のリスク因子である糖尿病の増加とともに認知症が急増し、その対策は急務である。本研究では、ゲノムワイド関連解析から認知症との関与が示唆され、ミクログリアに発現する細胞表面分子・TREM2に焦点を当て、糖尿病に伴うミクログリア形質増悪における病態意義と認知機能低下における病態意義を検討する。さらに、植物由来生理活性物質・タキシフォリンによるミクログリア形質増悪の改善作用の詳細と分子機構を明らかにする。以上より、糖尿病に伴う認知症の新規予知・治療戦略の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、初年度の知見を発展させ、糖尿病性刺激により活性化したミクログリアを用い、候補として着目した生理活性物質の新規抗炎症作用とその分子機序を検討した。高グルコースで刺激したミクログリアではTREM2発現が亢進し、NLRP3インフラマソームを介した炎症応答が惹起されることが報告されているが、植物由来フラボノイド・タキシフォリンは新規炎症誘発経路・TXNIP-NLRP3 axisを抑制することで、新たな抗炎症作用を発揮することを見出した（Nutrients 2023）。さらに糖尿病治療薬・イメグリミンは、オートファジー関連因子・ULK1を活性化し、TXNIP-NLRP3 axisをオートファジー非依存的に抑制することにより、高グルコース環境下にあるミクログリアの炎症応答を抑制することが判明した（Cells 2024）。これらの知見は、糖尿病性認知症に対し、脳内炎症抑制を介した新規予防・治療戦略の開発に資することが期待される。
肥満はメタボリック症候群のリスク因子であり、認知機能低下や心血管疾患（CVD）との関連が示唆されるが、肥満症・糖尿病多施設共同研究におけるコホートを基盤とした臨床研究にて、肥満病態や、CVDリスク低減に有効な減量率を検討した。その結果、女性の肥満症患者における高尿酸血症はCVD発症の新たなリスク因子であることや（Diabetes Res Clin Pract 2023）、減量開始1年後では初期体重の5%以上、5年後では7.5%以上の体重減少が肥満患者のCVDリスク改善に必要であることを明らかにし（Front Endocrinol）、CVDリスク低減のための新規知見を見出した。
認知機能低下における代謝性疾患と脳血管疾患の病態意義についても考察を深めており（Front Endocrinol）、研究のさらなる推進に繋げる予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、ミクログリアに対するin vitroの検討から、タキシフォリン及びイメグリミンによる新規抗炎症作用とその作用機序を明らかにした。さらに、肥満症・糖尿病コホートにおける肥満患者を対象とした縦断解析から、CVDリスク低減における血清尿酸値の標的意義を明らかにするとともに、CVDリスク改善のための新たな減量率の提唱に資する知見を見出した。本成果に立脚し、糖尿病性認知症の予防・治療におけるTREM2の病態意義の解明についてもさらなる検討を進める予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果に立脚し、次年度は、タキシフォリンのさらなる作用機序の解明や、オートファジー非依存的に炎症を抑制するULK1の関連シグナル経路に関し、TREM2を基軸とした視点から検討する。モデルマウス（肥満・糖尿病）やTREM2欠損マウスを用いた多面的検討も施行し、糖代謝増悪や糖尿病性認知機能低下におけるTREM2の病態意義を明らかにする予定である。
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