アルツハイマー病前臨床期の血液およびPETバイオマーカーの有用性に関する調査研究

Research Project

Project/Area Number	22K07462
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52010:General internal medicine-related
Research Institution	National Center for Geriatrics and Gerontology
Principal Investigator	二橋尚志国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院, 医長 (00426496)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	寺澤晃彦藤田医科大学, 医学部, 教授 (30399597) 櫻井圭太国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院, 医長 (70453066) 加藤隆司国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 病院放射線診療部, 部長 (60242864) 伊藤健吾国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, 理事長特任補佐 (70184653) 木村泰之国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所認知症先進医療開発センター, 副部長 (20423171) 中村昭範国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所認知症先進医療開発センター, 部長 (00237380)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	システマティックレビュー / アルツハイマー病 / バイオマーカー
Outline of Research at the Start	アルツハイマー病は、前臨床期（preclinical stage）、MCI期（prodromal stage）、認知症期（dementia stage）からなる一連の病態（AD continuum）である。本研究では、AD continuumの特に、preclinical期の診断に焦点を当て、血液バイオマーカーとPET検査の有用性に関するシステマティックレビューを実施し、治療開発の対象集団を効率よく同定する臨床マネジメントに寄与する科学的根拠を纏めることを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	AD continuumのpreclinical期、prodromal 期に焦点を当て、現在急速に開発が進む血液バイオマーカーと画像バイオマーカー（つまりPET検査）についてのエビデンスマップを作成し、「提唱された臨床マネジメントの改善に寄与しうるバイオマーカーの科学的根拠は現時点で如何ほどか？」に答えることが本研究の目的である。まず、血液バイオマーカーの、アミロイドとタウに焦点を当てて、テストスクリーニングを実施した。１．直近の研究の動向から対象とする血液バイオマーカーをアミロイドβ、リン酸化タウ、NfL、GFAPの4種類を最初の候補とした。２．対応するPET検査は、アミロイドPET、第二世代タウPETと設定した。以上から、テストスクリーニングを行ったところPubMedで9696件の研究論文が検索された。一方、同様のエビデンスマップを作製した海外の研究グループは2020年に大規模な調査を実施し、血液アミロイドバイオマーカーのpreclinicalもしくはprodromal期を対象とした一次研究は８件、リン酸化タウを対象とした研究は７件報告された。リファレンススタンダードを病理学的に確認した研究は、前者では、１件、後者では３件であった。横断的研究が多い傾向があるが、縦断的な研究報告も増加している現状である。それぞれに研究デザインや用いるリファレンス、さらに測定手法、診断カットオフの設定など、研究間での異質性が大きく、データ解析手法を考案するのに時間を要している。こうした問題を解決するため、エビデンスマップの作製と並行して、当センターで行っている一次研究の解析を行い、診断カットオフの設定、得られた結果の臨床応用方法などの知見を蓄積している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason 当初の計画では、AD continuumの前臨床期に対して実施されたアミロイドとタウ関連の血液バイオマーカーおよびPET検査を網羅的に検索し、AD病態の存在診断、あるいはADの発症に関する発症予測能を検討した研究を採用し、エビデンスを蓄積したのちに、A) 血液バイオマーカーのみ実施（単独法）、B) PET検査のみ実施（単独法）、C) 血液バイオマーカーでスクリーニングし、スクリーニング陽性者のみにPET検査を追加（連続法）、D) 血液バイオマーカーとPET検査の両方を実施し、例えば一方でも陽性であれば検査陽性と判断する等、操作的に定義（併用法）のいずれの検査手法が実臨床に最適なのかをモデル化することが目的である。最近、FDAがアルツハイマー病に対する疾患修飾薬を認可した。脳内のアミロイド沈着を除去し、認知機能の改善を目指すものである。日本でも臨床応用の検討が進んでいる。この流れの中で、確実に脳内のアミロイド蓄積を示すバイオマーカーの重要性が高まっている。こうした現状の中、急激に増加する一次研究を統合し、「提唱された臨床マネジメントの改善に寄与しうるバイオマーカーの科学的根拠は現時点で如何ほどか？」に答える重要度が高まっていると考えた。現状に即した研究計画の練り直しに時間を要し、一方で、当センターの一次研究を解析することで、実際の検査の実施からデータ解析まで担当し、現状の確認に時間を要した。
Strategy for Future Research Activity	現在研究プロトコール論文を作成中であり、専門雑誌への投稿を目指している。また、さらに、当初の計画通り一般的な検討項目の①研究課題選定と改変②文献検索③文献選択④バイアス評価⑤外的妥当性評価⑥データ統合⑦エビデンス全体性の評価について最新の標準的レビュー方法につき調査を実施し、結果統合を予定する。