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Elucidation of the mechanism of protein homeostasis disruption in autophagy-related neuromuscular diseases

Research Project

Project/Area Number 22K07497
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

杉江 和馬  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60347549)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 西野 一三  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 部長 (00332388)
山下 賢  国際医療福祉大学, 国際医療福祉大学成田病院, 教授 (20457592)
森 英一朗  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsDanon病 / オートファジー / 相分離 / LAMP-2 / リソソーム / 自己貪食空胞性ミオパチー
Outline of Research at the Start

細胞内の分解機構の破綻により異常タンパク質が蓄積し、難治性神経筋疾患を引き起こす。オートファジーは凝集体の分解機構として重要で、Danon病をはじめとする自己貪食空胞性ミオパチーもオートファジー機構破綻が原因と考えられる。ただ、詳細な機序は未解明で治療は未確立で、病態解明が急務である。
また近年、生物学的な相分離の制御破綻が神経筋疾患の背景として注目されオートファジーとの関連も示唆されるが、その詳細な機序は不明である。
本研究は、オートファジー異常を来す神経筋疾患で異常タンパク質の蓄積が与える影響を、相分離制御破綻の視点も含め分子・細胞・組織レベルで解析し病態解明と治療法開発に繋げることを目指す。

Outline of Annual Research Achievements

オートファジー異常を来す神経筋疾患の代表的疾患であるDanon病は、リソソーム膜蛋白であるLAMP-2欠損症で、ミオパチーと致死性心筋症を呈する治療未確立の予後不良な疾患である。原発性リソソーム機能異常からオートファジー機構の異常を来す。LAMP-2欠損ではG3BP1(Ras GTPase-activating protein-binding proteins 1)を介したmTORC1(mechanistic target of rapamycin complex 1)のオートファジー制御シグナルに異常をきたすことが知られているが、その機序は明らかでない。オートファジーと相分離が多様な疾患発症に関与することを踏まえ、オートファジーでのLAMP-2複合体の形成機序とその制御破綻について解明を目指した。2022年度は、分子レベルでのオートファジー異常の解析として、LAMP-2複合体の構成因子の分子間相互作用の生化学的評価を行い、相分離因子であるG3BP1とLAMP-2の相互作用は確認できなかったが、オートファジー制御に関与するLAMP-2複合体構成因子の存在を指摘できた。
2023年度は、細胞レベルでのLAMP-2の発現解析と相分離制御へのオートファジーの関与について解析を行った。C9orf72遺伝子の異常伸長リピートをもつALSにおいて、RAN翻訳で生じる毒性ペプチドは相分離制御機構を破綻させるが、本研究では毒性ペプチドとオートファジー機構の関係について細胞レベルでの解析を行い、オートファジー異常のメカニズムを明らかにした。毒性ペプチドを発現するコンストラクトを導入した細胞について、LysoTrackerによるリソソームの標識や、細胞基質内とオートファゴソーム膜上に存在するオートファゴソームのマーカーであるLC3をウエスタンブロット法により検出し、分析を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の計画に従い、概ね予定通りに実施できている。

Strategy for Future Research Activity

2024年度は、オートファジー関連因子による免疫組織学的染色を実施して、細胞基質内とオートファゴソーム膜上に存在するオートファゴソームのマーカーであるLC3の局在を明らかにする。さらに、オートファジー誘導因子や抑制因子を添加することにより、それぞれの影響を観察して、オートファジー経路のどこに対して毒性ペプチドが働きかけるかを明らかにし、これまで得られた知見と連動させる予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 4 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Anti-NXP2 Antibody-positive Juvenile Dermatomyositis with Characteristic Fascial Thickening on Muscle Ultrasound and Improvement with Immunotherapy2024

    • Author(s)
      Fukushima Koji、Yoshida Takeshi、Yamazaki Hiroki、Takamatsu Naoko、Nagai Takashi、Osaki Yusuke、Harada Masafumi、Nishino Ichizo、Okiyama Naoko、Sugie Kazuma、Izumi Yuishin
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 63 Issue: 12 Pages: 1813-1817

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2720-23

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2024-06-15
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Electromyography varies by stage in inclusion body myositis2024

    • Author(s)
      Mano Tomoo、Iguchi Naohiko、Eura Nobuyuki、Iwasa Naoki、Yamada Nanami、Horikawa Hirosei、Sugie Kazuma
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 14 Pages: 1295396-1295396

    • DOI

      10.3389/fneur.2023.1295396

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Challenges in evaluating forearm muscle activity based on the compound muscle action potential of the flexors of the whole forearm2023

    • Author(s)
      Mano Tomoo、Iguchi Naohiko、Iwasa Naoki、Fujimura Shigekazu、Takatani Tsunenori、Sugie Kazuma
    • Journal Title

      Clinical Neurophysiology Practice

      Volume: 8 Pages: 132-136

    • DOI

      10.1016/j.cnp.2023.05.004

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pathogenic role of anti-cN1A autoantibodies in sporadic inclusion body myositis2023

    • Author(s)
      Yamashita Satoshi、Tawara Nozomu、Zhang Ziwei、Nakane Shunya、Sugie Kazuma、Suzuki Naoki、Nishino Ichizo、Aoki Masashi
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

      Volume: 94 Issue: 12 Pages: 1018-1024

    • DOI

      10.1136/jnnp-2023-331474

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Presymptomatic myositis in patients with antisynthetase syndrome associated with interstitial lung disease: A?prospective small case series clinical study2023

    • Author(s)
      Ozaki Maki、Mano Tomoo、Iwasa Naoki、Yamamoto Yoshifumi、Takatani Tsunenori、Kido Akira、Sugie Kazuma
    • Journal Title

      International Journal of Rheumatic Diseases

      Volume: 26 Issue: 10 Pages: 2100-2103

    • DOI

      10.1111/1756-185x.14737

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 筋病理から見た筋炎2023

    • Author(s)
      杉江和馬
    • Journal Title

      皮膚科

      Volume: 1 Pages: 40-48

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] Pathological features of inflammatory myopathy as a manifestation of chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation.2022

    • Author(s)
      Shiota T, Eura N, Hasegawa A, Kiriyama T, Sugie K.
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 4 Issue: 4 Pages: 309-314

    • DOI

      10.1111/neup.12816

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 自己貪食空胞性ミオパチー:ダノン病とその類縁疾患.2022

    • Author(s)
      杉江和馬
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 10 Pages: 951-957

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Clinicopathological characteristics of 105 patients with idiopathic inflammatory myopathy.2023

    • Author(s)
      Yamanaka A, Eura N, Shiota T, Yamaoka M, Nishimori Y, Iguchi N, Ozaki M, Nanaura H, Iwasa N, Kiriyama T, Izumi T, Kataoka H, Sugie K.
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Autophagy dysfunction in skeletal myopathies: Inclusion body myositis and Danon disease.2022

    • Author(s)
      Sugie K
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Clinicopathological characteristics of 105 patients with idiopathic inflammatory myopathy based on muscle specific antibodies2022

    • Author(s)
      Yamanaka A, Eura N, Shiota T, Yamaoka M, Nishimori Y, Iguchi N, Ozaki M, Nanaura H, Iwasa N, Kiriyama T, Izumi T, Kataoka H, Sugie K.
    • Organizer
      The 27th International Hybrid Annual Congress of the World Muscle Society
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Book] Rosenberg’s Molecular and Genetic Basis of Neurological and Psychiatric Disease (7th Edition)2024

    • Author(s)
      Sugie K, Nishino I
    • Publisher
      Elsevier
    • ISBN
      9780443190414
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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