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パーキンソン病における慢性脳低灌流のエピジェネティック制御を介した神経保護効果

Research Project

Project/Area Number 22K07512
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

間野 達雄  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 室長 (20704331)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywordsパーキンソン病 / エピゲノム / 慢性虚血 / 神経変性疾患 / 動脈硬化 / 血管リスク / マウスモデル
Outline of Research at the Start

疫学研究から血管リスクがパーキンソン病発症リスクを軽減することが示されており、このような減量の分子メカニズムを明らかにする。そのために、慢性脳虚血をマウスモデルとして作成し、αシヌクレイン代謝に対する影響を解析する。とくに慢性脳虚血に対する反応は、細胞種ごとに異なっており、細胞ごとの解析をエピゲノムレベルで行うこととする。得られたゲノムワイドデータをもとに、慢性脳虚血がどのようにしてαシヌクレイン代謝を変化させているかを理解し、細胞モデルでのより詳細な検討、実際のヒト検体を用いたモデル解析の妥当性評価を合わせて行う。

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病において、血管リスクが発症リスクを減らすという疫学データがあり、その現象の分子メカニズムを理解するために、マウスモデルを用いた実験を行った。シヌクレインの線維状態をマウスの脳内に注入し、マイクロコイルを用いて総頸動脈を狭窄させることで、シヌクレイン病理の改善が確認された。この結果をもとに、マイクロコイルを用いた総頸動脈狭窄の影響を調べるために、神経細胞特異的なエピゲノム解析を行った。
孤発性神経変性疾患は遺伝的背景と後天的要因が複雑に関連し合って病態を形成しているため、エピゲノム変化から病態を理解することが重要である。従来の脳全体を用いたエピゲノム解析では、個々の細胞における変化への感度が乏しいという問題点があった。そこで、本研究では、神経細胞特異的なATAC-seq解析を行い、ゲノムワイドに起きている現象を明らかにすることを目的とした。
解析の結果、マイクロコイルを用いた総頸動脈狭窄がHIF1Aを介して神経細胞のエピゲノム状態に影響を与え、HIF1A依存的オートファジーを誘導することでシヌクレイン病理を改善する可能性が示唆された。この結果は、血管リスクがパーキンソン病の発症リスクを減らすメカニズムの一端を説明するものであり、孤発性神経変性疾患の病態理解に役立つと考えられる。今後は、HIF1A依存的オートファジーの詳細なメカニズムを解明し、パーキンソン病の新たな治療戦略の開発につなげていきたい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題は、当初の計画通りに順調に進展している。前年度までに確立したマウスモデルを用いて、本年度は神経細胞特異的なエピゲノム解析を行った。その結果、マイクロコイルを用いた総頸動脈狭窄がHIF1Aを介してシヌクレイン病理を改善する可能性が示唆された。この成果は、血管リスクがパーキンソン病の発症リスクを減らすメカニズムの一端を説明するものであり、孤発性神経変性疾患の病態理解に役立つと考えられる。現在までの進捗状況は、当初の計画通りであり、順調に研究が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

今後は、HIF1A依存的オートファジーの詳細なメカニズムを解明するため、さらなる検討を行う予定である。具体的には、HIF1Aによるオートファジー関連遺伝子の発現制御や、オートファジーの活性化がシヌクレイン病理の改善にどのように寄与しているかを明らかにする。また、モデルマウスを用いたシングルセル解析を行い、総頸動脈狭窄の影響を受けた神経細胞の特性を詳細に解析する。これにより、血管リスクがパーキンソン病の発症リスクを減らすメカニズムをより深く理解することができると期待される。これらの研究を通じて、パーキンソン病の新たな治療戦略の開発につなげていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results) Book (4 results)

  • [Journal Article] Anti-neurofascin 155 Antibody-positive Neuropathy in a Human Immunodeficiency Virus-infected Patient2024

    • Author(s)
      So Okubo, Tatsuo Mano, Atsushi Sudo, Ryoji Goto, Satoka Yano, Manato Hara, Hiroyuki Ishiura, Wataru Satake, Shintaro Yanagimoto, Hidenori Ogata, Tatsushi Toda
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 63 Issue: 4 Pages: 565-569

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.1919-23

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2024-02-15
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Photo‐oxygenation of histidine residue inhibits α‐synuclein aggregation2023

    • Author(s)
      Nakamura Reito、Tomizawa Ikumi、Iwai Atsushi、Ikeda Tetsuo、Hirayama Kota、Chiu Yung Wen、Suzuki Takanobu、Tarutani Airi、Mano Tatsuo、Iwata Atsushi、Toda Tatsushi、Sohma Youhei、Kanai Motomu、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 37 Issue: 12

    • DOI

      10.1096/fj.202301533r

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Proteomic profile of nuclei containing p62-positive inclusions in a patient with neuronal intranuclear inclusion disease2023

    • Author(s)
      Kurihara Masanori、Mano Tatsuo、Eto Fumihiro、Yao Ikuko、Sato Kenichiro、Ohtomo Gaku、Bannai Taro、Shibata Shota、Ishiura Hiroyuki、Ikemura Masako、Matsubara Tomoyasu、Morishima Maho、Saito Yuko、Murayama Shigeo、Toda Tatsushi、Setou Mitsutoshi、Iwata Atsushi
    • Journal Title

      Neurobiology of Disease

      Volume: 177 Pages: 105989-105989

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2023.105989

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Time to onset of drug-induced parkinsonism: Analysis using a large Japanese adverse event self-reporting database2022

    • Author(s)
      Sato Kenichiro、Niimi Yoshiki、Mano Tatsuo、Iwata Atsushi、Iwatsubo Takeshi
    • Journal Title

      BioScience Trends

      Volume: 16 Issue: 2 Pages: 151-157

    • DOI

      10.5582/bst.2022.01115

    • ISSN
      1881-7815, 1881-7823
    • Year and Date
      2022-04-30
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] パーキンソン病における神経細胞特異的エピゲノム2023

    • Author(s)
      間野 達雄 , 大友 岳 , 橋本 唯史 , 戸田 達史 , 岩田 淳
    • Organizer
      認知症学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Cell-type specific histone modification in the brain.2022

    • Author(s)
      間野達雄、橋本唯史
    • Organizer
      第45回分子生物学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] 医学のあゆみ アルツハイマー病―研究と治療の最前線2023

    • Author(s)
      間野達雄、岩田 淳
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      医歯薬出版
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Book] Exosomeと疾患 アルツハイマー病2022

    • Author(s)
      間野 達雄, 岩田 淳
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      Clinical Neuroscience
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] 加齢脳とエピジェネティクス異常2022

    • Author(s)
      間野 達雄, 岩田 淳
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      老年精神医学雑誌
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] Autophagy dysfunction in Alzheimer’s disease and dementia2022

    • Author(s)
      Tatsuo Mano, Atsushi Iwata
    • Total Pages
      16
    • Publisher
      Academic press,
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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