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高速原子間力顕微鏡を用いた凝集タンパクのクロス・シーディング効果の時空間的観察

Research Project

Project/Area Number 22K07514
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

小野 賢二郎  金沢大学, 医学系, 教授 (70377381)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Keywordsアルツハイマー病 / レビー小体病 / アミロイドβ蛋白 / αシヌクレイン蛋白 / 高速原子間力顕微鏡 / 電子顕微鏡 / 免疫沈降 / アミロイドβ / αシヌクレイン / クロス・シーディング
Outline of Research at the Start

Aβ1-40、Aβ1-42およびαSのクロス・シーディング効果をHS-AFM、蛍光色素チオフラビンTを用いた分光蛍光定量法を主に駆使して経時的に直接観察しながら動的・構造学的解析を行い、詳細な凝集過程を明らかにする。更に培養細胞を用いてクロス・シーディング効果が認められた混合凝集体とAβ1-40、Aβ1-42およびαS線維の細胞毒性の比較検討を行う。順調に進まなければ、Aβ1-42とαSのクロス・シーディング効果の研究を優先する。

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病やレビー小体病(パーキンソン病、レビー小体型認知症)では、アミロイドβ蛋白(Aβ)やαシヌクレイン蛋白(αS)の単独あるいは混合で形成された凝集体が関与している可能性が示唆されている。本研究では、AβやαSの重合核(シード)を用いた異種蛋白間での凝集反応(クロス・シーディング)の検討を行い、その凝集促進効果の有無や機序を明らかにすることを目的として研究を展開している。
AβとαSのセルフおよびクロス・シーディングにおいて、各蛋白のシードの調整法がその凝集反応速度に影響を及ぼす可能性を考え、昨年度、種々の方法でAβ42やαSのシードを調整し、チオフラビンT(ThT)を利用した系でセルフ・シーディングについて検討した。その結果、各蛋白で調整法により凝集反応に差がみられることを明らかにしている。一方、ThTを利用した系でAβ42とαSとのクロス・シーディング反応では、凝集促進効果を示す条件を見い出すことができなかった。本年度では、更なる条件検討により、αS-シードとAβ42-LMWを用いた場合に、クロス・シーディングの凝集促進効果がみられ、特にαS-シードの存在割合を増加させた場合に、その促進効果が大きくなることを明らかにした。また、電子顕微鏡でも、αS-シードの存在割合を増加させた場合に、クロス・シーディング反応の凝集促進効果により線維形成の増加が認められた。その他、αS-シードとAβ42-LMWとのクロス・シーディング反応の溶液状態での凝集反応をHS-AFMを用いて動的に観察することができた。更に、αS-シードとAβ42-LMWとのクロス・シーディング反応により形成された線維について、免疫沈降およびSDS-PAGEを利用し、その線維の構成蛋白を解析したところ、形成された線維はαSおよびAβ42から構成されていることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Aβ42やαSのサンプル調整では、種々の条件検討により、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて各蛋白のlow molecular weight(LMW)画分(主としてモノマーが存在する画分)を効率的かつ再現性よく分離することが可能となった。
各蛋白のLMW画分を用い、37℃下で静置あるいは振とう、撹拌、ガラスビーズ存在下などの条件で凝集反応を行いシード調整した。昨年度、ThTを利用した系で各シードを用いたセルフ・シーディング反応の検討から、振とうあるいは撹拌条件下で調整したシードを用いた場合に、凝集反応の反応速度が速くなることを明らかにしている。しかし、Aβ42とαSを用いた異種蛋白間での凝集反応(クロス・シーディング反応)において、凝集反応を促進させる条件を見い出すことができなかった。本年度では、ThTを利用した系で種々の条件検討した結果、αS-シードの調整法よりもその存在割合を増加させた場合に凝集反応が速くなることを明らかにした。また、同様な条件下で経時的に電子顕微鏡で形成された線維を評価したところ、クロス・シーディング反応の場合に線維形成が促進されることを明らかとした。その他、HS-AFMを用いたαS-シードとAβ42-LMWとの凝集反応の溶液状態での動的観察について、種々条件検討したところ、動的観察が可能な条件を見い出すことができた。更に、抗αS抗体を用いて、αS-シードとAβ42-LMWとのクロス・シーディング反応で形成された線維を免疫沈降し、SDS-PAGEで解析したところ、形成された線維はαSとAβ42とで構成されていることが明らかとなった。効率的なクロス・シーディング反応の条件検討に時間を要したことから、現在までにHS-AFMでαS-シードからの直接的なAβ42の線維伸長は観察できておらず、HS-AFM評価系における条件の最適化が必要であると考えている。

Strategy for Future Research Activity

Aβ42-シードとαS-LMWとのクロス・シーディング反応は、種々の条件検討でも凝集促進効果はみられなかったことから、今後は、αS-シードとAβ42-LMWとのクロス・シーディング反応を中心に検討する。まず、αS-シードの調整法(pHや塩濃度、緩衝液など)を再検討し、ThTを用いた系でクロス・シーディング反応が促進される最適な条件を検討する。これらの条件を参考に、HS-AFMを用いて、クロス・シーディング反応の経時的な評価や、αS-シードからの直接的なAβ42の伸長の動的観察を計画している。また、クロス・シーディング反応の円偏光二色性(circular dichroism: CD)スペクトルで蛋白の2次構造を評価する予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (98 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 15 results,  Open Access: 14 results) Presentation (77 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 53 results) Book (6 results)

  • [Journal Article] Extracellular high molecular weight α-synuclein oligomers induce cell death by disrupting the plasma membrane2023

    • Author(s)
      Ito Naohito、Tsuji Mayumi、Adachi Naoki、Nakamura Shiro、Sarkar Avijite Kumer、Ikenaka Kensuke、Aguirre Cesar、Kimura Atsushi Michael、Kiuchi Yuji、Mochizuki Hideki、Teplow David B.、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      npj Parkinson's Disease

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 139-139

    • DOI

      10.1038/s41531-023-00583-0

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    • Author(s)
      Kainuma Mosaburo、Kawakatsu Shinobu、Kim Jun-Dal、Ouma Shinji、Iritani Osamu、Yamashita Ken-Ichiro、Ohara Tomoyuki、Hirano Shigeki、Suda Shiro、Hamano Tadanori、Hieda Sotaro、Yasui Masaaki、Yoshiiwa Aoi、Shiota Seiji、Hironishi Masaya、Wada-Isoe Kenji、Sasabayashi Daiki、et al
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 14 Pages: 1203349-1203349

    • DOI

      10.3389/fphar.2023.1203349

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    • Author(s)
      Momma Yutaro、Tsuji Mayumi、Oguchi Tatsunori、Ohashi Hideaki、Nohara Tetsuhito、Ito Naohito、Yamamoto Ken、Nagata Miki、Kimura Atsushi Michael、Nakamura Shiro、Kiuchi Yuji、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 4 Pages: 3089-3089

    • DOI

      10.3390/ijms24043089

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    • Author(s)
      Murakami H, Tokuda T, El-Agnaf OMA, Ohmichi T, Mori Y, Asano M, Kanemoto M, Baba Y, Tsukie T, Ikeuchi T, Ono K
    • Journal Title

      Journal of Neurological Science

      Volume: 452 Pages: 120760-120760

    • DOI

      10.1016/j.jns.2023.120760

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    • Author(s)
      Noguchi-Shinohara M, Hamaguchi T, Sakai K, Komatsu J, Iwasa K, Horimoto M, Nakamura H, Yamada M, Ono K.
    • Journal Title

      J Alzheimers Dis.

      Volume: 91(2) Issue: 2 Pages: 805-814

    • DOI

      10.3233/jad-220953

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  • [Journal Article] Plasma amyloid-β biomarkers are associated with Alzheimer's disease comorbidity in Lewy body disease2023

    • Author(s)
      Noguchi-Shinohara Moeko、Murakami Hidetomo、Sakashita Yasuhiro、Mori Yukiko、Komatsu Junji、Muramatsu Daiki、Hikishima Sadao、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      Parkinsonism & Related Disorders

      Volume: 111 Pages: 105445-105445

    • DOI

      10.1016/j.parkreldis.2023.105445

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  • [Journal Article] Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Amyloid-β Elimination from the Brain in Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation2023

    • Author(s)
      Sakai Kenji、Noguchi-Shinohara Moeko、Tanaka Hidetomo、Ikeda Tokuhei、Hamaguchi Tsuyoshi、Kakita Akiyoshi、Yamada Masahito、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer's Disease

      Volume: 91 Issue: 3 Pages: 1173-1183

    • DOI

      10.3233/jad-220838

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  • [Journal Article] Structural Dynamics of Amyloid-β Protofibrils and Actions of Anti-Amyloid-β Antibodies as Observed by High-Speed Atomic Force Microscopy2023

    • Author(s)
      Watanabe-Nakayama Takahiro、Tsuji Mayumi、Umeda Kenichi、Oguchi Tatsunori、Konno Hiroki、Noguchi-Shinohara Moeko、Kiuchi Yuji、Kodera Noriyuki、Teplow David B.、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      Nano Letters

      Volume: 23 Issue: 13 Pages: 6259-6268

    • DOI

      10.1021/acs.nanolett.3c00187

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      Noguchi-Shinohara Moeko、Ono Kenjiro
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 24 Issue: 12 Pages: 10215-10215

    • DOI

      10.3390/ijms241210215

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  • [Journal Article] Decreased circulating branched-chain amino acids are associated with development of Alzheimer’s disease in elderly individuals with mild cognitive impairment2022

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      Ikeuchi T, Kanda M, Kitamura H, Morikawa F, Toru S, Nishimura C, Kasuga K, Tokutake T, Takahashi T, Kuroha Y, Miyazawa N, Tanaka S, Utsumi K, Ono K, Yano S, Hamano T, Naruse S, Yajima R, Kawashima N, Kaneko C, Tachibana H, Yano Y, Kato Y, Toue S, Jinzu H, Kitamura A, Yokoyama Y, Kaneko E, Yamakado M, Nagao K.
    • Journal Title

      Frontiers in Nutrition

      Volume: 9 Pages: 1040476-1040476

    • DOI

      10.3389/fnut.2022.1040476

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      Kainuma M, Ouma S, Kawakatsu S, Iritani O, Yamashita KI, Ohara T, Hirano S, Suda S, Hamano T, Hieda S, Yasui M, Yoshiiwa A, Shiota S, Hironishi M, Wada-Isoe K, Sasabayashi D, Yamasaki S, Murata M, Funakoshi K, Hayashi K, Shirafuji N, Sasaki H, Kajimoto Y, Mori Y, Suzuki M, Ito H, Ono K, Tsuboi Y.
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13 Pages: 991982-991982

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.991982

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    • Author(s)
      Murakami K, Ono K.
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 36 Issue: 9

    • DOI

      10.1096/fj.202200235r

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  • [Journal Article] Transmission of Cerebral β-Amyloidosis Among Individuals2022

    • Author(s)
      Hamaguchi Tsuyoshi、Ono Kenjiro、Yamada Masahito
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: - Issue: 9 Pages: 2469-2477

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03566-4

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  • [Journal Article] Combined Treatment with Curcumin and Ferulic Acid Suppressed the Aβ-Induced Neurotoxicity More than Curcumin and Ferulic Acid Alone2022

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      Ohashi H, Tsuji M, Oguchi T, Momma Y, Nohara T, Ito N, Yamamoto K, Nagata M, Kimura AM, Kiuchi Y, Ono K.
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 17 Pages: 9685-9685

    • DOI

      10.3390/ijms23179685

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      Watanabe-Nakayama T, Ono K.
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      Microscopy

      Volume: 71 Issue: 3 Pages: 133-141

    • DOI

      10.1093/jmicro/dfac011

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      Ono K, Nakayama T, Tsuji M, Umeda K, Oguchi T, Konno H, Shinohara M, Kiuch Y, Kodera N, Teplow DB
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