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Clinical epidemiology and identification of novel causative genes for spinocerebellar degeneration

Research Project

Project/Area Number 22K07519
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

樋口 雄二郎  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (10867724)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords脊髄小脳変性症 / 新規原因遺伝子 / エクソーム解析 / COA7 / FGF14 / 小脳失調 / FXTAS / CANVAS / 臨床疫学 / SCD
Outline of Research at the Start

指定難病である脊髄小脳変性症(SCD)は、まだ未解明な部分が多く、有効な治療法も確立していない。本研究の目的は、SCD患者のDNAを用いて遺伝的原因を徹底的に追求し、詳細な疫学データ・臨床的特徴を明らかにし、また新規原因遺伝子を同定し、病態モデル細胞・疾患モデル生物(ショウジョウバエ・マウス)を樹立・解析することで、SCDの治療法開発のための病態解明のブレイクスルーを行うことである。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は以下の2点である。
①脊髄小脳変性症 (Spinocerebellar Degeneration: SCD)の包括的な遺伝子検査を継続させ、国内SCD患者の詳細な疫学データ・臨床的特徴を明らかにする。
②SCDの新規原因遺伝子を同定し、臨床的・遺伝学的解析を行い、病態モデル細胞・疾患モデル生物(ショウジョウバエ・マウス)を樹立・解析することで、SCDの治療法開発のための病態解明のブレイクスルーを行う。
①については、南九州を中心とした小脳失調症症例におけるFGF14リピート解析(SCA27B)を行い、本年度に学術論文として報告した。具体的には、遺伝性小脳失調症疑い940症例を対象にFGF14遺伝子GAAリピートを解析し、11家系12症例に病的リピート伸長を認め、その臨床的特徴や遺伝学的特徴を報告した(Ann Clin Transl Neurol.2024).
また、新規原因遺伝子COA7の新規3家系を同定し、小脳失調、ニューロパチー以外に新たにジストニアやパーキンソニズムを呈する症例を見出した。COA7関連疾患がより多様な表現型を呈する疾患であることを明らかにし、遺伝性ジストニア、家族性パーキンソン病、遺伝性痙性対麻痺など、より多くの症例に対してCOA7遺伝子検査を実施することを提唱した(Journal of Neurology. 2023)。
②については、エクソーム解析にて、新規候補遺伝子Xを同定している。遺伝子Xについては、臨床的・遺伝学的解析が済み、次年度は病態解明のため、疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

・新規のSCDの患者(およそ60名)の遺伝子検査を継続して実施できており順調である。
・新規のSCDであるSCA27B患者の国内疫学データ・臨床的特徴を明らかにし、論文に掲載された。
・エクソーム解析によりSCDの新規候補遺伝子Xを同定することができた。病的意義の検証や機能解析がまだ実施できておらず、次年度に疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める必要がある。
・SCDの新規原因遺伝子COA7変異については、新規3家系を同定することができ、彼らの表現型を詳細に評価し、学術論文に報告できた。

Strategy for Future Research Activity

・新規のSCDの患者(およそ60名)の遺伝子検査を継続して実施できており順調である。
・エクソーム解析によりSCDの新規候補遺伝子Xを同定することができた。病的意義の検証や機能解析がまだ実施できておらず、次年度に疾患モデル生物(ゼブラフィッシュ)を樹立・解析を進める必要がある。
・本邦のSCD患者約1500例の網羅的な遺伝子解析の結果を集計し、疫学データとしてまとめ、次年度に論文投稿予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 7 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] A novel homozygous HPDL variant in Japanese siblings with autosomal recessive hereditary spastic paraplegia: case report and literature review2024

    • Author(s)
      Kojima Fumikazu、Okamoto Yuji、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hobara Takahiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      neurogenetics

      Volume: - Issue: 2 Pages: 149-156

    • DOI

      10.1007/s10048-024-00746-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical variability associated with intronic FGF14 GAA repeat expansion in Japan2023

    • Author(s)
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui、Yoshimura Akiko、Kojima Fumikazu、Yamanishi Yuki、Aso Yasuhiro、Izumi Kotaro、Imada Minako、Maki Yoshimitsu、Nakagawa Hiroto、Hobara Takahiro、Noguchi Yutaka、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro
    • Journal Title

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 96-104

    • DOI

      10.1002/acn3.51936

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Dystonia and Parkinsonism in COA7-related disorders: expanding the phenotypic spectrum2023

    • Author(s)
      Higuchi Yujiro、Ando Masahiro、Kojima Fumikazu、Yuan Junhui、Hashiguchi Akihiro、Yoshimura Akiko、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Fukumura Shinobu、Yahikozawa Hiroyuki、Abe Erika、Toyoshima Itaru、Sugawara Masashiro、Okamoto Yuji、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Neurology

      Volume: 271 Issue: 1 Pages: 419-430

    • DOI

      10.1007/s00415-023-11998-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Clinical phenotypic diversity of NOTCH2NLC-related disease in the largest case series of inherited peripheral neuropathy in Japan2023

    • Author(s)
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun-Hui、Yoshimura Akiko、Dozono Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Nakamura Tomonori、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Sone Jun、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry

      Volume: - Issue: 8 Pages: 622-630

    • DOI

      10.1136/jnnp-2022-330769

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Genetic research of inherited peripheral neuropathies2023

    • Author(s)
      Higuchi Yujiro
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: - Issue: 3 Pages: 159-166

    • DOI

      10.1111/ncn3.12770

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Review/Advances in Neurological Therapeutics (2022). Spinocerebellar degeneration2023

    • Author(s)
      樋口 雄二郎、髙嶋 博
    • Journal Title

      Neurological Therapeutics

      Volume: 40 Issue: 5 Pages: 707-711

    • DOI

      10.15082/jsnt.40.5_707

    • NAID

      130007649854

    • ISSN
      0916-8443, 2189-7824
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic and clinical features of cerebellar ataxia with RFC1 biallelic repeat expansions in Japan2022

    • Author(s)
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Junhui H.、Yoshimura Akiko、Higashi Shuntaro、Takeuchi Mika、Hobara Takahiro、Kojima Fumikazu、Noguchi Yutaka、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Nozuma Satoshi、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Okamoto Yuji、Nagai Masahiro、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Frontiers in Neurology

      Volume: 13 Pages: 952493-952493

    • DOI

      10.3389/fneur.2022.952493

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel de novo POLR3B mutations responsible for demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease in Japan2022

    • Author(s)
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Yuan Jun‐Hui、Yoshimura Akiko、Kitao Ruriko、Morimoto Takehiko、Taniguchi Takaki、Takeuchi Mika、Takei Jun、Hiramatsu Yu、Sakiyama Yusuke、Hashiguchi Akihiro、Okamoto Yuji、Mitsui Jun、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Annals of Clinical and Translational Neurology

      Volume: 9 Issue: 5 Pages: 747-755

    • DOI

      10.1002/acn3.51555

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The first case of infantile-onset multisystem neurologic, endocrine, and pancreatic disease caused by novel PTRH2 mutation in Japan2022

    • Author(s)
      Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Takeuchi Mika、Hashiguchi Akihiro、Takashima Hiroshi
    • Journal Title

      Neurological Sciences

      Volume: 43 Issue: 3 Pages: 2133-2136

    • DOI

      10.1007/s10072-021-05817-8

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical genetics of Charcot-Marie-Tooth disease2022

    • Author(s)
      Yujiro Higuchi and Hiroshi Takashima
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: - Issue: 3 Pages: 199-214

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01031-2

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes2022

    • Author(s)
      Hiramatsu Yu、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Yuan Jun-Hui、Ando Masahiro、Higuchi Yujiro、Hashiguchi Akihiro、Matsuura Eiji、Takashima Hiroshi et al.
    • Journal Title

      Journal of Neurology

      Volume: - Issue: 8 Pages: 4129-4140

    • DOI

      10.1007/s00415-022-11026-w

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 遺伝性ニューロパチーの遺伝子診断2022

    • Author(s)
      樋口 雄二郎、髙嶋 博
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 283(10) Pages: 1038-1045

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 遺伝性ニューロパチーの遺伝学的研究2023

    • Author(s)
      樋口 雄二郎
    • Organizer
      第64回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 本邦の小脳失調症患者における脆弱X随伴振戦/失調症候群(FXTAS)の臨床疫学2022

    • Author(s)
      樋口 雄二郎
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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