| Project/Area Number |
22K07525
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
紀 嘉浩 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80415140)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳津 茂慧 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (20913362)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | リピート伸長疾患 / MBNL1 / 筋強直性ジストロフィー / RNA foci / アンチセンス核酸 / siRNA / ヌクレアーゼ |
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| Outline of Research at the Start |
リピート配列の異常伸長を原因とする疾患の一部では、変異アリルから伸長リピート配列を含むRNAが転写される。これらのリピートRNAは「RNA foci」と呼ばれる細胞内凝集物を形成し、RNA結合タンパク質を異常に捕捉することで、細胞機能を障害すると考えられている。RNA fociの形成や維持の阻害は疾患治療に繋がる可能性があるが、これらの過程に関わる分子機構には不明な点が多い。本課題では、RNAの分解や構造変化に関わるヌクレアーゼ・ヘリカーゼ関連遺伝子の中からRNA fociの動態に関わるものを特定し、その作用機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋強直性ジストロフィーなど、反復配列（リピート）の異常伸長を原因とする疾患では変異した遺伝子から伸長リピート配列を含むRNAが転写される。これらのリピートRNAは「RNA foci」と呼ばれる封入体（凝集体）を核内に形成し、RNA結合タンパク質を捕捉する(RNA毒性)。一方、伸長したリピートRNAがRNA fociに含まれずに細胞質に輸送されると、翻訳されてリピート由来のポリペプチドを生じる。これらのリピート由来ポリペプチドの多くは凝集性を示し、有害であることが示唆されている（タンパク質毒性）。疾患発症においてリピートRNAに由来するRNA毒性とタンパク質毒性の寄与の程度は不明であるが、RNA fociはこれらの両者に関わる点が重要である。そこで、本課題では、RNAの分解やフォールディングに関わる可能性があるヌクレアーゼおよびヘリカーゼ関連遺伝子に注目し、網羅的なsiRNAスクリーニングによってリピートRNAの動態制御に関わる新規分子経路を探索している。
前年度に、ヌクレアーゼ関連遺伝子の中からCUGリピートのRNA fociを減少させる遺伝子を見出した。当該因子の発現抑制はRNA fociを増加させ、逆に過剰発現によりRNA fociが減少した。興味深いことに、この候補遺伝子はCUGリピートRNA fociの構成タンパク質であるMBNL1のスプライシングにも影響することが示唆された。今年度は、まずMBNL1のスプライシングが核局在性だけでなく、実際にRNA fociの形成にも影響することを確認した。また、この候補遺伝子はタンパク質のリン酸化経路にも関わる。この経路に関わる遺伝子の発現抑制を行い、RNA fociの形成に影響することも見出した。さらに現在、新たなヘリカーゼ関連遺伝子をRNA foci制御因子の第2の候補として検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究自体には特段の問題ないが、所属機関の業務の増加により、研究に割けるエフォートが低下し、進捗が遅れた。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究分担者を追加することで研究の迅速化を図る。当初の研究の論文化を進めるとともに、次の候補遺伝子の検討を進める予定である。また、これまでの研究の副産物として、当初想定していなかった興味深い現象に気づいたため、そちらも論文化を計画している。
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