病態機序に基づいた副腎白質ジストロフィーの臨床病型を規定する因子の探索研究
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22K07533
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
松川 敬志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80755760)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 副腎白質ジストロフィー / Abcd1 / Acbd5 / 極長鎖飽和脂肪酸アシルCoA |
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| Outline of Research at the Start |
副腎白質ジストロフィー (ALD) は、ABCD1を原因遺伝子とするX連鎖遺伝性の神経変性疾患である。遺伝子表現型連関は明らかでない。予後不良である大脳型に対しては早期の造血幹細胞移植が症状進行停止に有効であり、大脳型を生じやすい背景因子を同定できれば臨床上有用である。原因遺伝子ABCD1の機能に関連するACBD5を含む極長鎖脂肪酸アシルCoAの増加に寄与する遺伝子群に着目し、ALD 162症例のexome解析データの解析を行う。またAbcd1, Acbd5ノックアウトマウスを用いた行動解析、発現解析、病理学的解析等を用いて臨床病型と関連した遺伝的因子の解明、個別化医療への応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
副腎白質ジストロフィーは、同一家系内でも多彩な臨床病型を示すのが特徴である。その中で、小児、思春期、成人大脳型は大脳白質の炎症性脱髄の急速な進行するため、予後不良である。
大脳型に対しては、発症早期の造血幹細胞移植が、症状の進行停止に有効である。多彩な臨床病型を規定する因子を同定することができれば、臨床上有用である。
Exome data解析として、極長鎖飽和脂肪酸アシルCoAの代謝に関わる遺伝子群を表現型修飾因子の候補遺伝子群として、exome dataの解析を行っている。極長鎖脂肪酸アシルCoAの代謝に関わる遺伝子群のvariantsを抽出し、Loss of functionを来す変異、既知の遺伝子変異の抽出、また、コントロールデータベースに基づいたvariantsの頻度、variantsの機能予測アルゴリズムのスコアを考慮してvariantの抽出を行っている。さらに副腎白質ジストロフィー症例のDNAを収集している。
また、造血幹細胞移植前後の副腎白質ジストロフィー症例の神経所見、画像、生理検査のデータの蓄積がなされている。また、移植前だけでなく、移植後のDNAの採取も行っており、移植後のキメリズム解析も検討し、移植後のキメリズムの違いが、移植後の神経症状に影響を与えるかの検討も行っている。
モデルマウスの解析として、Abcd1ノックアウトマウス（Abcd1-/Y）に、Abcd1と同様にペルオキシソーム膜上で機能し、極長鎖脂肪酸CoAのペルオキシソームへの輸送に関わる遺伝子Acbd5ノックアウトマウスを、IVF-ETの技術を用いて作出し、Abcd1 ノックアウトマウス（Abcd1-/Y）とのかけ合わせを行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Exome解析を順調に進めており、副腎白質ジストロフィーのDNA検体も増えている。
また、マウスのかけ合わせも順調に進んでいる。
極長鎖脂肪酸CoAのペルオキシソームへの輸送に関わる遺伝子Acbd5ノックアウトマウスとAbcd1 ノックアウトマウス（Abcd1-/Y）をかけ合わせたマウスで、Abcd1ノックアウトマウスとの表現型の違いを観察する。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、極長鎖飽和脂肪酸アシルCoAの代謝に関わる遺伝子群を表現型修飾因子の候補遺伝子群として、exome dataのさらなる解析を行っていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Adrenomyeloneuropathy with Later Development of Cerebral Form Caused by a Hemizygous Splice-site Variant in <i>ABCD1</i>2024
Author(s)
Takegami N, Matsukawa T, Hamada M, Tanifuji S, Tamura T, Yamaguchi-Takegami N, Ishiura H, Mitsui J, Sakuishi K, Tsuji S, Toda T.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 63
Issue: 7
Pages: 999-1004
DOI
ISSN
0918-2918, 1349-7235
Year and Date
2024-04-01
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Peer Reviewed
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