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細胞骨格動態制御によるALS病態改善の試み

Research Project

Project/Area Number 22K07539
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52020:Neurology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

清水 幹人  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (30817507)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 奥野 龍禎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00464248)
白石 直之  大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10882285)
坂口 学  地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪急性期・総合医療センター(臨床研究支援センター), 脳神経内科, 主任部長 (70432474)
多田 智  大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (70626530)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsALS / RGMa / NEO1 / actin dynamics / 細胞骨格 / 筋萎縮性側索硬化症(ALS) / 異常蛋白凝集 / 反発性軸索ガイダンス因子(RGMa)
Outline of Research at the Start

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は蛋白質が異常な凝集体を蓄積する疾患で、細胞骨格動態の破綻が関連していることが明らかとなってきた。これまで我々の研究室はRGMa(Repulsive Guidance Molecule A)やセマフォリンなどの細胞骨格に働きかけ、神経軸索伸長を調節する軸索ガイダンス因子に着目して研究を行ってきたが、今回RGMa とALS との関係に着目し研究を開始したところRGMaがALSにおける細胞骨格異常を促進しているという重要な知見を得た。本研究ではRGMaとALSの関係を、特に細胞骨格と凝集体の蓄積という切り口で解明し、新たな治療薬開発につなげることを目的としている。

Outline of Annual Research Achievements

2022年度の研究成果で、ALSモデルマウスにおいて亢進したRepulsive guidance molecule A(RGMa)シグナルは中枢神経のactinの脱重合を行うことより、異常タンパク質のプロパゲーションを促進し、病態を悪化させることを示した。2023年度はその他の機序の病態への関与を確認した。まずactinの関与が予想される神経筋接合部の評価を行ったところ、ALSモデルマウスにおいて観察される神経筋接合部の障害はRGMa抗体の投与により変化を示さなかった。またALSモデルマウスの脊髄において認められるグリオーシスや、ミクログリアの活性はRGMa抗体投与によって変化しなかった。
RGMaの下流のシグナルの検討も行った。2022年度の研究でRGMa刺激の主たる経路であるsmall GTPaseを介したcofilinの脱リン酸化による活性化が確認されたが、その他の経路であるsmadやprofilinのリン酸化の変化は確認されなかった。
in vitroの実験においては、RGMa刺激が入りやすいラットの神経細胞primary cellを用いて、RGMaと細胞骨格動態の実験系を確立した。これによりRGMa刺激により、extracellularのタンパク質の取り込みが亢進し、RGMa抗体を反応させることでそれがキャンセルされることが確認された。またRGMaのレセプターであるNEO1のknock downによってもextracellularのタンパク質の取り込みが低下されることが確認された。
これらにより中枢神経におけるRGMaシグナルの亢進が、異常タンパク質の細胞間伝播を促進し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態を悪化させることが示され、これらの変化はRGMa抗体により改善することも明らかになった。
これらの結果を纏めて論文とし、Science advancesに採択となった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

もともと2023年度に予定していたin vitroの実験系においては予想より早くRGMaと細胞骨格に関しての結果をだすことができた。in vivoにおける補完実験も終了したため、論文にまとめ、Science advancesに採択されたため。

Strategy for Future Research Activity

2024年度は2023年の結果をもとにin vivoの実験をさらに推し進める予定である。今回の実験系の弱点は孤発性ALSで脊髄に沈着するタンパク質であるTDP43のプロパゲーションに関して、議論できていない点である。そのためTDP43の沈着が確認されているALSモデルマウス(変異型プロフィリンマウス)などを使用して、実験を進めてゆく予定である。
また細胞骨格障害を制御することによるプロパゲーションの抑制はALSに限らず、プロテイノパー全般に応用できる治療方針の可能性がある。アルツハイマー病やパーキンソン病などの髄液において、RGMaをはじめとした軸索ガイダンス因子の動態を確認することで、抗体治療のターゲットとなる可能性がある分子・疾患を同定し、今回の実験結果をその他の疾患にもつなげていければと考えている。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] RGMa collapses the neuronal actin barrier against disease-implicated protein and exacerbates ALS.2023

    • Author(s)
      Shimizu M, Shiraishi N, Tada S, Sasaki T, Beck G, Nagano S, Kinoshita M, Sumi H, Sugimoto T, Ishida Y, Koda T, Ishikura T, Sugiyama Y, Kihara K, Kanakura M, Nakajima T, Takeda S, Takahashi MP, Yamashita T, Okuno T, Mochizuki H.
    • Journal Title

      Sci Adv

      Volume: 9 Issue: 47 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1126/sciadv.adg3193

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of double-stranded DNA in the cerebrospinal fluid of patients with acute neuromyelitis optica spectrum disorder2023

    • Author(s)
      Yamamoto Mamoru、Okuno Tatsusada、Piao Jin-Lan、Shimizu Mikito、Miyamoto Katsuichi、Nukui Takamasa、Kinoshita Makoto、Koda Toru、Dini Haryuni Ratna、Mochizuki Hideki、Sugimoto Tomoyuki、Nakatsuji Yuji
    • Journal Title

      Journal of Clinical Neuroscience

      Volume: 107 Pages: 129-132

    • DOI

      10.1016/j.jocn.2022.12.005

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Erdheim-Chester Disease Involving the Central Nervous System with Latent Toxoplasmosis2022

    • Author(s)
      Wadayama Tomoya、Shimizu Mikito、Kimura Ikko、Baba Kousuke、Beck Goichi、Nagano Seiichi、Morita Ryo、Nakagawa Hidenori、Shirano Michinori、Goto Tetsushi、Norose Kazumi、Hikosaka Kenji、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 61 Issue: 17 Pages: 2661-2666

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8564-21

    • NAID

      130008158352

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2022-09-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] RGMa collapses the neuronal actin barrier against extracellular disease-implicated protein and exacerbates ALS pathology2023

    • Author(s)
      Mikito Shimizu
    • Organizer
      The 66th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurochemistry
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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