中脳から捉える22q11.2欠失症候群患者の脳内分子・細胞病態

Research Project

Project/Area Number	22K07558
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52030:Psychiatry-related
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	有岡祐子名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10709497)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	22q11.2欠失 / iPS細胞 / ドパミン神経細胞 / 小胞体ストレス / 22q11.2欠失症候群 / 中脳
Outline of Research at the Start	22q11.2欠失症候群（22q11.2DS）患者は、神経発達症、統合失調症等の精神疾患に加え、若年型パーキンソン病等の神経変性疾患といった多様な精神・神経疾患を高率に発症する。本研究では、代表者のこれまでの22q11.2DS患者iPS細胞を利用した研究成果を踏まえ、特に中脳に着目し、22q11.2DSの脳病態解明を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	22q11.2欠失症候群（22q11.2DS）患者は、神経発達症、統合失調症等の精神疾患に加え、若年型パーキンソン病等の神経変性疾患といった多様な精神・神経疾患を高率に発症する。これまでに研究代表者有岡は、22q11.2DS患者の精神・神経疾患病態と関係しうる中脳ドパミン神経細胞を解析し、患者神経細胞に異常をもたらす分子機構のひとつとしてキナーゼタンパク質PERKの機能不全を同定した。そこで本研究の目的はiPS細胞を用いて「PERKに着目した22q11.2DS患者の脳内分子・細胞機構を理解すること」である。令和4年度の研究実績は次のとおりである。 ①22q11.2DS患者でのPERKの発現低下がドパミン神経細胞特異的であるかどうかを確認するため、未分化なiPS細胞、そのiPS細胞から分化誘導させたpan neuron（複数の神経系細胞種が混在だが主に興奮性神経細胞）、iPS細胞から分化誘導させたドパミン神経細胞でPERKの発現を比較したところ、22q11.2欠失患者で顕著なPERK発現低下が認められたのはドパミン神経細胞のみであった。この結果から、22q11.2欠失患者でのPERKの発現低下はドパミン神経細胞特異的である可能性が考えられた。②iPS細胞から誘導したドパミン神経細胞が実際の生体脳のどの時期を反映しているかを調べるため、1細胞RNAシークエンスを実施し、ヒト発生初期の公開データセットを利用して解析したところ、iPS細胞から誘導したドパミン神経細胞は脳発生の超初期段階を反映していることが明らかとなった。今後、患者およびPERK欠失iPS細胞を用いた1細胞RNAシークエンス解析も実施予定である。③中脳オルガノイドの誘導法の最適化を進めた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 中脳オルガノイドの最適化に時間を要しているから。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、PERKを中心とした22q11.2欠失症候群の解析を進める。