ヘモグロビン由来マリファナ様物質の脳内作用機序と社会性障害治療効果

• Project/Area Number: 22K07563
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 田中 健二朗 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (30552260)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 弘 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (20415582)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: ヘモプレシン / 社会行動 / 視床下部 / 自閉スペクトラム症

Outline of Research at the Start

本研究ではヘモグロビン由来マリファナ様物質ヘモプレシンが社会行動に及ぼす影響とその脳内作用機序を明らかにし、自閉スペクトラム症の中核症状である社会性障害を標的とした初めての治療薬の開発に貢献する。
ヘモプレシンはニューロンがもつヘモグロビンから産生される生理活性ペプチドで、カンナビノイド受容体の内因性リガンド、いわゆる脳内マリファナの一種である。マリファナに含まれるカンナビノイド類は、脳内CB1受容体を介して他者への共感や協調を示す社会行動を促進することが知られている。そこで本研究では、ヘモプレシンの社会行動および社会行動を制御する神経基盤への影響についてマウスを用いて検討を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではこれまでに、ヘモグロビンに由来するペプチド性カンナビノイド類がマウスの社会行動に及ぼす影響について解析した。行動試験には12週齢の雄性ddYマウスを用い、試験の1時間前にペプチド性カンナビノイドの一種であるヘモプレシン（低用量=0.5 umol/kg BW, 高用量=2 umol/kg BW）、VD-ヘモプレシン（低用量=0.5 umol/kg BW, 高用量=2 umol/kg BW）および溶媒（生理食塩水）をそれぞれ腹腔内投与した。樹脂製の透明な有孔板を隔てて同種の他個体に接するエリアと何もないエリアを自由に往来できる試験装置で5分間、各マウスの行動を記録したところ、他個体に対する接近行動は高用量ヘモプレシンの投与によって有意に減少した。このような他個体への接近行動の減少は、ヘモプレシンがマウスの社会的不安を用量依存的に増強させたことによるものと考えられる。またヘモプレシンはカンナビノイドCB1受容体に対するインバースアゴニストであることから、CB1受容体はマウスの社会行動の制御に関わっていることが示唆された。社会行動の制御にはこれまで下垂体後葉ホルモンとして知られるオキシトシンやバソプレシンが深く関わっていることが明らかにされており、さらにCB1受容体は視床下部室傍核に分布する同ホルモンの産生細胞にシナプスをつくる神経終末に発現していることが分かっている。そこで現在、視床下部室傍核において他個体の曝露に伴う神経活性化の程度について転写因子の発現を指標として組織学的解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ペプチド性カンナビノイド類がマウスの社会行動に及ぼす影響について行動学的解析を行い、同ペプチドの一種であるヘモプレシンが社会的不安を増強させる可能性を示すなど一定の成果を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

ヘモプレシンはマウスの社会的不安を増強させた。同ペプチドはカンナビノイドCB1受容体に対するインバースアゴニストであることから、CB1受容体はマウスの社会行動の制御に関わっていることが示唆される。社会行動の制御にはこれまで下垂体後葉ホルモンとして知られるオキシトシンやバソプレシンが深く関わっていることが明らかにされており、またCB1受容体は視床下部室傍核に分布する同ホルモンの産生細胞にシナプスをつくる神経終末に発現していることが分かっている。そこで、ヘモプレシンが社会行動に影響を及ぼす神経学的メカニズムに視床下部CB1受容体が関わっている可能性について明らかにするために、他個体の曝露に伴う視床下部室傍核ニューロンの活性化レベルをニューロン活性化マーカーであるFos蛋白質の発現を指標として組織学的解析を進める。