| Project/Area Number |
22K07586
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Fujita Health University (2024)
Nara Medical University (2022-2023) |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山室 和彦 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60526721)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 自閉スペクトラム症 / マクロファージ / iPS細胞 / シナプス / 貪食能 / 炎症性サイトカイン / T細胞 / ヒトiPS細胞 / 炎症 |
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| Outline of Research at the Start |
ASDの病因・病態は未解明であるが、炎症反応の亢進と免疫系細胞の病態への関与が注目されている。申請者らのグループではASDで機能不全が疑われるマクロファージに着目して解析し、炎症性サイトカインであるTNF-αの発現上昇を見出した。さらに申請者は、マクロファージをヒトiPS細胞由来ニューロンと共培養する実験系で、ASD者のマクロファージは健常者のそれよりもニューロンに悪影響が大きいことを見出しているが、生体内ではこれら炎症反応やマクロファージ/マイクログリアの活性にCD4陽性T細胞の関与が注目されており、細胞培養系でこれら細胞の相互作用とその分子病態を明らかにし、治療薬になりうる薬剤を検索する。
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| Outline of Final Research Achievements |
A growing body of evidence suggests that immune dysfunction and inflammation in the peripheral tissues as well as the central nervous system are associated with the neurodevelopmental deficits observed in autism spectrum disorder (ASD). To elucidate the effect of immune cells on human neurons, we used two methods; a co-culture system of human iPSC-derived neurons and differentiated macrophages instead of microglia, and synaptosome phagocytosis measurement system. Co-culture experiments showed that GM-CSF macrophages affect the dendritic outgrowth of neurons through the secretion of pro-inflammatory cytokines, IL-1α and TNF-α. Macrophages derived from individuals with ASD exerted more severe effects than those derived from TD individuals. Synaptosome phagocytosis measurement revealed impaired synapse phagocytosis of M-CSF macrophages derived from ASD individuals compared to those from TD individuals. These findings may help in the future elucidation of ASD pathobiology.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
今回の研究成果からは、自閉スペクトラム症で想定されている炎症仮説やシナプス仮説を支持する結果が得られた。精神疾患研究において、ヒト脳内のミクログリアを直接採取して観察することは倫理的に不可能であることがネックであった。ミクログリアとマクロファージの表現型の異同については今後の研究により慎重な判断を要するが、末梢血から得られる機能的に類似なマクロファージを用いてこれらの成果が得られたことは、今後のヒト細胞を用いた病態解明や、その先にある新規検査法の開発、新規薬剤の検索において、大変有用で意義深いと考えている。
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