Elucidation of the molecular pathogenesis of schizophrenia based on a novel pentosidine-producing pathway

• Project/Area Number: 22K07609
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 鳥海 和也 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (10549421)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: ペントシジン / グルクロン酸 / 統合失調症

Outline of Research at the Start

代表者の所属する研究室では、統合失調症患者の約4割に終末糖化産物（AGEs）のひとつであるペントシジン（PEN）の蓄積を発見した。しかし、この統合失調症患者内で増加したPENの前駆物質が不明なため、PEN蓄積の適した細胞・動物モデルの構築がかなわず、PEN蓄積が神経系に与える影響については未知な点が多い。
我々は近年、PENの前駆物質として「グルクロン酸」を新たに同定した。本研究課題では、このグルクロン酸による新たなPEN合成経路を利用し、PEN蓄積細胞モデル及びマウスモデルを構築することで、PEN蓄積がどのような分子機序により統合失調症の病態に関与するのかを明らかにすることを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

マウス初代培養神経細胞にグルクロン酸（GlcA）を添加することにより、添加量及び時間依存的にペントシジン（PEN）が蓄積することを明らかにし、PEN蓄積細胞モデルの確立に成功した。細胞生存率測定を行った結果、PEN蓄積による細胞死の顕著な誘導は生じないことも明らかとなった。また、RNA-seqによる網羅的な遺伝子発現解析の結果、GlcA添加・PEN蓄積により、112個の遺伝子発現が有意に増加し、19個の遺伝子発現が有意に減少した。さらに、発現変動遺伝子を用いたGene Ontologyエンリッチメント解析では、ミトコンドリア機能遺伝子やリボソーム関連遺伝子、細胞外マトリクス関連遺伝子に変動が認められ、Pathwayエンリッチメント解析では糖鎖修飾関連遺伝子に変動が認められた。
臨床医学的な解析においては、統合失調症患者は健常者と比較してGlcA値の増加を示した（患者218名および健常者117名）。年齢と性別を調整したロジスティック回帰分析でも、統合失調症と血漿中GlcA濃度との有意な関連性が示され、GlcAが1SD（標準偏差）増加すると統合失調症のオッズは約2倍増加した。また、臨床的特徴のうち、GlcAは罹病期間およびPANSSの陰性症状合計得点と有意に関連していることを見出した。
一方、PEN合成阻害剤のスクリーニングにおいては、天然化合物を用いたin vitro解析系により、PEN合成阻害に関与する特長的な分子骨格の同定まで完了した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね順調である。本年度に予定していた、PEN蓄積細胞モデルの確立及び遺伝子発現解析、また、統合失調症におけるGlcA蓄積と臨床症状との関連について解析を着実に終えた。さらにPEN合成抑制能を持つ候補化合物の同定にまで至ることができた。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降、細胞モデルを用いてPEN蓄積が障害をもたらす分子機序について明らかにしていく。また、PEN蓄積マウスモデルの確立も検討を進めたい。
臨床医学的な解析では、患者ゲノムを用いた遺伝学的な解析や服薬量との関係についてもさらに解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Urinary exosomal microRNAs as predictive biomarkers for persistent psychotic-like experiences (2023)
  • Author(s): Tomita Y, Suzuki K, Yamasaki S, Toriumi K, Miyashita M, Ando S, Endo K, Yoshikawa A, Tabata K, Usami S, Hiraiwa-Hasegawa M, Itokawa M, Kawaji H, Kasai K, Nishida A, Arai M.
  • Journal Title: Schizophrenia Volume: 9 Issue: 1 Pages: 14-14
  • DOI: 10.1038/s41537-023-00340-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hair zinc levels and psychosis risk among adolescents (2022)
  • Author(s): Tabata Koichi、Miyashita Mitsuhiro、Yamasaki Syudo、Toriumi Kazuya、Ando Shuntaro、Suzuki Kazuhiro、Endo Kaori、Morimoto Yuko、Tomita Yasufumi、Yamaguchi Satoshi、Usami Satoshi、Itokawa Masanari、Hiraiwa-Hasegawa Mariko、Takahashi Hidehiko、Kasai Kiyoto、Nishida Atsushi、Arai Makoto
  • Journal Title: Schizophrenia Volume: 8 Issue: 1 Pages: 107-107
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00307-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of advanced glycation end products in the longitudinal association between muscular strength and psychotic symptoms among adolescents (2022)
  • Author(s): Suzuki Kazuhiro、Yamasaki Syudo、Miyashita Mitsuhiro、Ando Shuntaro、Toriumi Kazuya、Yoshikawa Akane、Nakanishi Miharu、Morimoto Yuko、et al.
  • Journal Title: Schizophrenia Volume: 8 Issue: 1 Pages: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41537-022-00249-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Exonic deletions in IMMP2L in schizophrenia with enhanced glycation stress subtype. (2022)
  • Author(s): Yoshikawa A, Kushima I, Miyashita M, Suzuki K, Iino K, Toriumi K, Horiuchi Y, Kawaji H, Ozaki N, Itokawa M, Arai M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 17 Issue: 7 Pages: e0270506-e0270506
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0270506
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder (2022)
  • Author(s): Kushima Itaru、Nakatochi Masahiro、Aleksic Branko、Okada Takashi、（中略）、Ozaki Norio
  • Journal Title: Biological Psychiatry Volume: - Issue: 5 Pages: 362-374
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2022.04.003
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 統合失調症における糖化ストレス蓄積の分子機序 (2022)
  • Author(s): 鳥海和也
  • Organizer: BPCNPNPPP4学会合同年会
• [Presentation] 統合失調症に関連した新規ペントシジン合成経路の同定 (2022)
  • Author(s): 鳥海和也、飯野響歌、小澤有都菜、宮下光弘、 鈴木一浩、田畑光一、糸川昌成、永井竜児、新井誠
  • Organizer: 第32回日本メイラード学会年会
• [Presentation] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • Author(s): 鳥海和也、小池伸、段孝、鈴木一浩、宮下光弘、堀内泰江、小笠原裕樹、宮田敏男、糸川昌成、新井誠
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
• [Presentation] メチルグリオキサール解毒障害による統合失調症様行動異常発現の分子機序解明 (2022)
  • Author(s): Kazuya Toriumi, Shin Koike, Takashi Dan, Kazuhiro Suzuki, Mitsuhiro Miyashita, Yasue Horiuchi, Yuki Ogasawara, Toshio Miyata, Masanari Itokawa, Makoto Arai
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Remarks] 東京都医学総合研究所 統合失調症プロジェクト
  • URL: https://www.igakuken.or.jp/schizo-dep/