| Project/Area Number |
22K07614
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
大井 一高 岐阜大学, 医学部附属病院, 准教授 (70629203)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塩入 俊樹 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40235487)
原 武史 岐阜大学, 工学部, 教授 (10283285)
北市 清幸 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (40301220)
曽田 翠 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (30592604)
西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 統合失調症 / 双極症 / 中間表現型 / ポリジェニックリスクスコア / 人工知能 / 機械学習 / 双極性障害 |
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| Outline of Research at the Start |
統合失調症と双極症は、遺伝的・臨床的に異種性を示す。両疾患の病態には双方に共通する遺伝素因と疾患特異的な遺伝素因の存在が想定される。また、両疾患の遺伝的・臨床的異種性を軽減するための有望な疾患特異的な中間表現型として、認知機能や扁桃体体積等が候補として挙げられる。精神疾患の診断は、血液や画像等を用いた客観的な診断補助が求められている。本研究では、全ゲノムに渡る多数の遺伝子多型を用いて算出した精神疾患や中間表現型の種々のポリジェニックスコアと認知機能や脳構造等の中間表現型を組み合わせて、機械学習を活用することにより、統合失調症と双極症を精度高く判別可能な遺伝的・臨床的指標の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症(SZ)と双極症(BD)は、遺伝的・臨床的に異種性を示す多因子遺伝精神疾患である。両疾患の病態には共通および疾患特異的な遺伝要因が存在すると考えられ、認知機能や脳構造等の中間表現型が異種性の解明に寄与するとされる。本研究では、全ゲノムに渡る遺伝子多型(SNP)を用いて算出した精神疾患や中間表現型のポリジェニックリスクスコア(PRS)と認知機能や脳構造等の中間表現型を機械学習で組合せ、SZとBDを判別可能な遺伝的・臨床的指標の同定することを目指す。
両疾患間における脳皮質下体積変化を検討した結果、SZにおける扁桃体体積の低下を同定した(Ohi J Psychiatry Neurosci 2022)。また、BDではなくSZにおいてのみ知的機能障害との双方向性の因果関係が存在するというこれまでの報告をさらに発展させ、BDとSZを区分する遺伝因子と知的機能との間に負の相関を見出した(Ohi BJPsych Open. 2022)。さらに、SZの中間表現型として、脳幹の橋体積減少(Aoyama Schizophrenia 2023)、嗅覚識別機能の低下(Fukuda Aust N Z J Psychiatry 2023)も有用な臨床指標となり得る可能性を示した。遺伝指標としては、ミトコンドリアSNPがSZよりもBDと関連すること(Tachi Int J Bipolar Disord 2023)、全血や脳組織から導出したSZのメチル化スコアが、SZやBDのPRSによって層別化された遺伝的リスク群において、SZとより強く関連することを示している (Ohi BMJ Ment Health. 2024)。ここまでの結果から、両疾患の鑑別に有用な中間表現型や遺伝指標をいくつか同定している。引き続き、遺伝指標や臨床指標を機械学習を駆使して組合せ、両疾患の判別指標の同定を試みる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
SNARPではSZ、非罹患第一度近親者(FR)、健常者を対象に、B-SNIP-JではBDとSZを対象に、種々の中間表現型の評価およびジェノタイピングを継続している。脳皮質下体積の変化を検討した結果、扁桃体体積の低下はSZにおいてのみ示した(Ohi et al. J Psychiatry Neurosci 2022)。さらに、SZの中間表現型として脳幹総体積や橋体積減少(Aoyama et al. Schizophrenia 2023)、嗅覚識別機能低下(Fukuda et al. Aust N Z J Psychiatry 2023)、統合失調パーソナリティ傾向(Sakaida et al. Asian J Psychiatr 2023)も有用な臨床指標となり得る可能性を示した。これまでのSZにおいてのみ知的機能障害間の双方向性因果関係の報告に基づき、BDからSZを区分する遺伝因子と知的機能間の負の相関を示した(Ohi et al. BJPsych Open. 2022)。遺伝指標としては、ミトコンドリアSNPがSZよりもBDと関連すること(Tachi et al. Int J Bipolar Disord 2023)、PGC2よりも最新のPGC3由来のPRSを用いる方が、日本人SZやFRの遺伝要因をより説明できること(Ohi et al. Psychol Med 2023)、全血や脳組織から導出したSZのメチル化スコアが、SZやBDのPRSによって層別化した遺伝的リスク群において、SZとより強く関連することを示した (Ohi et al. BMJ Ment Health. 2024)。現在、5種類の機械学習モデルを用いて精神疾患や中間表現型のPRSを組合せることで疾患判別の精度向上を目指している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで同様に、既に確立されたSZ患者、BD患者、非罹患第1度近親者および健常者を対象とした研究体制SNARPやB-SNIP-Jにより、効果的、効率的に被験者のリクルートを継続する。
ヒトゲノム上のSNPは数百万箇所あり、中間表現型のひとつである脳画像は多くの領域に区分され、認知機能は多領域に渡るなど、遺伝・臨床情報は膨大であり、手作業で、その中から両疾患の判別に有用な指標を見出すには、有用な指標の見逃しを生じる可能性がある。そこで、ニューラルネットワークやサポートベクターマシーンなどの機械学習などの人工知能 (AI)技術が解決に役立つ可能性がある。今後、同定した扁桃体体積や知的機能などの中間表現型とPRSを組み合わせ、さらに機械学習を駆使することで線形解析だけでなく種々の非線形解析も可能となり、両疾患を判別可能な遺伝的・臨床的指標の同定を試みる。さらに、遺伝的・臨床的指標の多層データを組合せ、機械学習を活用することでより詳細で正確な判別解析が可能となる。両疾患を精度高く判別可能な遺伝的・臨床的指標を同定できるかを検討していく。
共同研究機関と打ち合わせを継続し、研究成果を日本統合失調症学会、日本生物学的精神学会、日本神経精神薬理学会などの国内学会だけでなく、国外の学会や国際誌においても公表する。さらに、新聞などのマスメディア、インターネットなどのソーシャルメディアにて研究成果を社会・国民に発信する。
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