うつ病における脳内テロメア短縮のメカニズムー動物モデルによる検討
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22K07622
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Health Sciences University of Hokkaido |
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Principal Investigator |
泉 剛 北海道医療大学, 薬学部, 教授 (60312360)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鹿内 浩樹 北海道医療大学, 薬学部, 講師 (00632556)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | うつ病 / 動物モデル / 海馬 / テロメア / テロメラーゼ / β-catenin / 幼若期ストレス / テロメア―ゼ |
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| Outline of Research at the Start |
テロメアは細胞寿命の決定因子である。うつ病モデル動物（幼若期ストレス、3WFS）でテロメアを検討したところ、海馬でテロメアが短縮し、テロメア複製酵素であるTERTが減少しており、GSK3βの活性が増加していた。GSK3βはβ-cateninを阻害し、β-cateninはTERTの転写を促進するため、GSK3βの活性増加によりテロメアが短縮した可能性が考えられた。本研究では、3WFSラットの海馬で、β-catenin活性低下を実証すると共に海馬でβ-cateninのコンディショナルノックアウトを行い、テロメアが短縮するかどうか確認する。これより、うつ病におけるテロメア短縮のメカニズムを追及する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
テロメアは細胞寿命の決定因子であり、老化や疾患により短縮する。うつ病とテロメア短縮の関連が報告されており、我々のグループも自殺者のテロメア短縮を報告した。うつ病モデル動物（幼若期ストレス、3WFS）でテロメアを検討したところ、海馬でテロメアが短縮し、テロメア複製酵素の活性ユニットであるTERTが減少しており、うつ病関連分子であるGSK3βの活性が増加していた。GSK3βはβ-cateninを阻害し、β-cateninはTERTの転写を促進するため、GSK3βの活性増加によりβ-cateninとTERTの変化を介してテロメアが短縮した可能性が考えられた。この仮説を実証すするため、3WFSラットの海馬でβ-cateninのタンパク量を測定したところ、有意な低下が認められた。更に、この変化がうつ様行動と関連した変化であるかどうか確かめるため、現在、3WFSラットに抗うつ薬であるエスシタロプラムを投与し、海馬において、うつ様行動の改善と平行したβ-cateninタンパク量の回復が認められるかどうか検討を行っている。一方、β-cateninは細胞質でGSK3βによってリン酸化され、リン酸化体はユビキチン化によって分解される。リン酸化を免れたβ-cateninが核内へ移行し、TCF-4等の転写関連タンパクと複合体を形成して、遺伝子の調節領域に結合して作用する。そのため、3WFSによる海馬でのβ-cateninの活性低下を確認するため、核画分のβ-catenin量を分離して定量する必要がある。現在、予備的検討として、キットを使用して、ラットの海馬サンプルで細胞分画を試みている。手法に問題がないようであれば、今後、核画分のβ-cateninの定量を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予想通り、3WFSラットの海馬でβ-cateninのタンパク量が有意に低下していることが確認できた。この変化がうつ様行動と関連した変化であるかどうか確かめるため、現在、3WFSラットに抗うつ薬であるエスシタロプラムを投与し、海馬において、うつ様行動の改善と平行したβ-cateninタンパク量の回復が認められるかどうか検討を行っている。1群12匹×4群=48匹で実験を行う予定であり、現在、約半分の匹数まで実験を行っており、来年度中にすべて終了する予定である。また、海馬における核画分のβ-cateninの定量実験についても、基礎検討は順調に進展しており、来年度中に本実験を終了する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度中に、β-cateninタンパクの定量実験はすべて終了する予定である。また、3WFSラットの海馬におけるGSK3βの活性増加の上流の遺伝子変化を検出するため、3WFSストレス負荷直後（4週齢）と成熟後（10週齢）の2つのタイミングで、海馬のRNAマイクロアレイの実験を行う予定である。候補となる遺伝子群が抽出できた場合、定量PCRやウェスタンブロティングにより所見を確認し、これらの変化が抗うつ薬の反復投与で回復するかどうかも検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(7 results)
