繊維芽細胞活性化タンパク質を標的としたアスタチン-211標識薬剤の開発

• Project/Area Number: 22K07660
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 鈴木 弘行 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (70302578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上原 知也 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10323403)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 核医学治療 / アスタチン-211 / アスタチン / 放射性医薬品 / アルファ線

Outline of Research at the Start

がん組織の間質に特異的に発現している繊維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤(FAPI)は、がん組織に特異的に集積するため放射性核種の運搬体として有用である。FAPI誘導体は体内動態が非常に速やかであり、半減期の短い治療用の放射性核種を用いることで、効率的に核医学治療がきると考えられる。そこで本申請課題では、半減期の短いα線放出核種であるアスタチン-211 (211At)を用いた標識薬剤を設計・合成し、実験動物を用いてその効果を実証することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

がん組織の間質に特異的に発現している繊維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤(FAPI)は、がん組織に特異的に集積するため放射性核種の運搬体として有用である。FAPI誘導体は体内動態が非常に速やかであり、半減期の短い治療用の放射性核種を用いることで、効率的に核医学治療がきると考えられる。そこで本申請課題では、半減期の短いα線放出核種であるアスタチン-211を用いた標識薬剤を設計・合成し、実験動物を用いてその効果を実証することを目的とする。本年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を導入した薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。FAPI-04は放射性核種の導入部位として水溶性の高い金属キレートが導入されているため、薬剤設計として水溶性のアミノ酸２分子を介してネオペンチル基を導入する薬剤を合成した。FAPI-04の構造中の繊維芽細胞活性化タンパク質結合部位を合成した。従来の合成法では、精製にHPLCを多用していたが、オープンカラムで精製する新たな方法を開発し、大量合成する方法を確立した。本方法を用いて作製したネオペンチル結合FAPI誘導体のヨウ素-125標識体は、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、新たな薬剤の設計・合成を検討している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を水溶性アミノ酸２分子を介して導入した新規薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。しかしながら、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、新たな薬剤の設計・合成を検討しているが、これらの結果は想定済みの範囲であり、特に大きな研究の遅れにはつながら無いと考えている。その理由として、FAPI-04を基にした繊維芽細胞活性化タンパク質に結合する親和性基の合成法を確立できており、さらなる水溶性スペーサの導入や水溶性を増加させる構造の付加も容易に行える目処が立っているためである。今後は、速やかに合成を行い、本薬剤設計の有用性を評価していく。

Strategy for Future Research Activity

昨年度は、従来知られているFAPI-04の構造を基に我々が開発したアスタチン-211を安定に標識可能なネオペンチル基を水溶性アミノ酸２分子を介して導入した新規薬剤を設計合成し、ヨウ素-125標識した薬剤の体内動態を評価した。しかしながら、所期に予測した体内動態と異なり、肝臓や腸管への集積が観察された。これらの減少は、我々が用いたネオペンチル基の脂溶性が高く、２分子のアミノ酸では不十分と考えられた。そこで、本年度は、さらなる水溶性を高めた薬剤の合成が必要と考え、更にアミノ酸残基を増やした薬剤を設計、合成するとともに、FAPI-０４の構造を鑑み、金属キレート在であるDOTA構造を模倣した薬剤を新たに設計合成することとした。これらの薬剤を合成し、ヨウ素-125標識した後、正常マウス体内動態を評価する。一方、FAPI-04も合成し、ガリウム-67標識体を対象化合物とし、評価に用いる。これらの検討から、より良い薬剤の開発を目指していく。