低pH腫瘍微小環境で能動的に取り込まれるBNCT用治療・診断プローブの開発

Research Project

Project/Area Number	22K07666
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52040:Radiological sciences-related
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	上田真史岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40381967)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	ホウ素中性子捕捉療法 / ペプチドトランスポーター / ジペプチド / 腫瘍微小環境 / 低pH
Outline of Research at the Start	ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）は、あらかじめ腫瘍細胞にのみホウ素薬剤を分布させてから熱中性子線を照射することで、正常細胞には何ら影響がない一方、ホウ素が存在する腫瘍細胞内でのみ特異的にα線が発生して細胞が傷害される画期的な治療法であり、多様なホウ素薬剤の開発が求められている。本研究では、多くの固形腫瘍に共通する低pH微小環境下で取り込みが増加することが期待できるホウ素薬剤を開発し、BNCTの発展・適用拡大に貢献することを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、①ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に使用するためのホウ素含有ジペプチド薬剤、②その薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価するための放射性ジペプチドプローブの開発を行うことを目的とする。ジペプチドを細胞内に取り込むペプチドトランスポーター（PEPT1）は、基質と水素イオンを共輸送することが知られている。多くの固形腫瘍に共通する低pH微小環境では、細胞外の水素イオン濃度が高い状態にあるため、基質（ジペプチド）取り込みの亢進が期待できる。すなわち本研究では、腫瘍細胞に発現するPEPT1を介してホウ素含有ジペプチド薬剤を腫瘍細胞内に能動輸送することで、腫瘍への高効率・選択的なホウ素送達を達成する。また、適用患者の選別や投与量決定に資するための放射性ジペプチドプローブも開発することで、診断結果（エビデンス）に基づく個別化治療を実施するテーラーメイドBNCTの基盤構築に貢献する。今年度の検討では、昨年度合成したフェニルアラニン（Phe）含有ジペプチドの放射性プローブ化を行った。Phe含有ジペプチドの芳香環の異なる位置に放射性ヨウ素を導入したプローブを合成し、担がんマウスに投与して腫瘍集積性を評価したところ、そのうちの１つが10%ID/gを超える高い腫瘍集積性を有することを見出した。123Iで標識したプローブを用いたSPECT撮像でも腫瘍の描出に成功し、PEPT1を標的とした腫瘍診断用プローブとして有用である可能性を示した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究では、①ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）に使用するためのホウ素含有ジペプチド薬剤、②その薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価するための放射性ジペプチドプローブの開発を行うことを目的とする。②について、今年度の検討で腫瘍の描出が可能なプローブ、すなわち薬剤の腫瘍移行量を非侵襲的に評価可能なプローブを開発できたことから、おおむね順調に進展していると判断した。
Strategy for Future Research Activity	ホウ素含有ジペプチド薬剤の開発研究について、継続して薬剤の合成とインビトロ評価を行う。良好な移行性を示したものは担がんマウスに投与して、ICP発光分光法により腫瘍内のホウ素量を測定し、インビボでの有用性を評価する。またMTTアッセイによるインビトロ細胞毒性試験を実施する。さらに、放射性ジペプチドプローブの担がんマウス体内動態をSPECT撮像で評価し、ICP発光分光法の定量結果と比較することで、ホウ素薬剤の腫瘍移行量を生体イメージングによって推定可能かどうか検証する。