セラノスティクスを目的とした放射性標識ソマトスタチンアナログの体内動態の最適化

• Project/Area Number: 22K07677
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 秋澤 宏行 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90311795)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上原 知也 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10323403) ; 宿里 充穗 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (20525571) ; 尾江 悟 昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90756107) ; 水野 雄貴 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: セラノスティクス / ソマトスタチン / 放射性医薬品 / 核医学 / アルブミンバインダー / 多価ペプチド / 負電荷 / 放射性代謝物

Outline of Research at the Start

ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍の画像診断や治療を目的として投与する放射性医薬品では、正常な腎臓に集まることと、腫瘍へ集まる量があまり多くないことが問題となっている。最近、腫瘍へよく集まるようにするための検討が多く報告されているが、腎臓へ集まる量も増えてしまう結果が得られている。そこで、正常な腎臓には集まらないようにするための修飾と腫瘍によく集まるようにするための修飾を複数同時に施すことにより、理想的な医薬品の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

放射性標識ソマトスタチンアナログはソマトスタチン受容体を発現する腫瘍の核医学画像診断や核医学治療を目的とするペプチドを母体とする放射性医薬品であるが、その診断精度や治療効果の向上のためには腎集積性の低減と腫瘍集積性の向上が必要とされている。最近の腫瘍集積性の向上を目的として設計されたペプチドでは、腫瘍集積だけでなく、腎集積も増加することが報告されている。本研究では、この設計に、申請者らが独自に作り上げた薬剤設計を組み合わせ、腫瘍集積性の向上と腎集積性の低減を同時に達成することで、核医学におけるセラノスティクスのための放射性標識ソマトスタチンアナログについて体内動態を最適化することを目的とする。
初年度である令和4年度は、腫瘍集積性を向上させるためにアルブミンバインダーを導入したペプチドに腎集積低減の設計を施したものとして、3つの化合物を設計し、その合成を試みた。3つのうちの1つは標識前駆体の単離精製が困難であったが、2つは標識前駆体の単離に成功した。得られた標識前駆体の1つについてIn-111標識の条件を検討し、濃度の高い緩衝液を用い、高い温度で長時間反応をかけることで効率よく標識できる可能性を見出した。また、腫瘍集積性を向上させるために多価ペプチドを利用する設計については、一価ペプチドから多価ペプチドを作製する方法を確立することを目的とし、原料となる一価ペプチドを合成した。令和5年度は、合成、標識方法を確立し、それらを用いたin vitro実験、in vivo実験を行うことにより、設計したペプチドの腫瘍集積性や腎集積性などを評価する。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

今年度の前半は、COVID-19の影響があり、十分な時間を実験に割けなかった。また、ペプチド合成は収率が低いために難航し、標識条件の検討においても難航した。

Strategy for Future Research Activity

腫瘍集積性を向上させることを目的として、アルブミンバインダーを利用する設計①、多価ペプチドを利用する設計②、及び、一価ペプチドから作製する多価ペプチドを利用する設計③を掲げている。これらの3つ設計に基づく化合物の検討を同時並行で進める予定であったが、まず、設計①と③の検討に注力し、設計②については設計③に関する知見がある程度得られてから進めることで効率化を図る。