同所移植モデルによる難治性腫瘍免疫応答を誘導する免疫療法と放射線の併用戦略の検討

• Project/Area Number: 22K07694
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52040:Radiological sciences-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高橋 豊 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (40353461)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武島 嗣英 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 重粒子線治療研究部, 主幹研究員 (10360950) ; 西尾 禎治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40415526) ; 小泉 雅彦 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90186594) ; 皆巳 和賢 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90634593)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 放射線 / 腫瘍免疫 / 免疫微小環境 / アブスコパル効果 / 膵管癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 同所移植

Outline of Research at the Start

我々はこれまでに、難治性腫瘍である骨肉腫、膵管癌を対象に、両脚皮下移植マウスモデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤 (ICI)と放射線（X線、または炭素線）との併用効果を研究を行い、高線量の単回、または寡分割照射との同時併用により、免疫介在性の遠隔転移制御が得られることを明らかにしてきた。本申請課題では同所移植マウスモデルを用い、これまでの皮下移植モデルよりも臨床に近い状況、すなわち、がん関連線維芽細胞（間質）や治療による線維化が再現される腫瘍免疫環境変化に焦点を当て、X線及び重粒子線とICIの併用による効果的な遠隔転移制御を目指した最適な併用指標を解明し、新たな治療戦略の提供を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでに、難治性腫瘍である骨肉腫、膵管癌を対象に、両脚皮下移植マウスモデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤 (ICI)と放射線（X線、または炭素線）との併用効果を研究してきた。そしてICI単独では効果が希薄でも、高線量の単回、または寡分割照射と同時併用することで、局所制御のみならず遠隔転移制御（アブスコパル効果）にも寄与し、それが免疫介在性であることを明らかにしてきた。本申請課題では同所移植マウスモデルを用い、これまでの皮下移植モデルよりも臨床に近い状況、すなわち、がん関連線維芽細胞（間質）や治療による線維化が再現される腫瘍免疫環境変化に焦点を当て、X線及び重粒子線とICIの併用による効果的な遠隔転移制御を目指した最適な併用指標を解明し、新たな治療戦略の提供を目指すものである。今年度は、①同所移植モデルで放射線の照射された腫瘍及びアブスコパル腫瘍の増殖を定量的に解析するためにルシフェラーゼを遺伝子導入した細胞株の放射線感受性等が野生株と同等であることを評価すること、②対照として、皮下移植モデルによる炭素線照射による局所及びアブスコパル効果の解析を行った。①については、予想に反して、私たちがこれまでアブスコパル効果の研究に使用してきた野生株と、放射線感受性が異なるなどの問題点が明らかになり、実験計画の変更の必要性が生じた。炭素線照射については、Ｘ線に比べ、より低い線量でも腫瘍免疫の活性とともに、強い局所効果とアブスコパル効果が得られることが明らかになった。次年度は、野生株を用い、同所移植モデルによる研究を進める。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

同所移植のために樹立したLnciferaseを遺伝子導入した骨肉腫細胞株(LM8-Luc)と、これまでに私たちが腫瘍免疫関連研究で使用してきた野生株(LM8-WT)で全く異なる放射線感受性を有していることが判明した。また、大阪大学の動物実験施設の改修工事のSPFのレベル等により、当初予定していた蛍光イメージングが実質的に取得できなくなった。このような想定外の事態のため、実験計画の練り直しが必要となった。

Strategy for Future Research Activity

同所移植のために樹立したLnciferaseを遺伝子導入した骨肉腫細胞株(LM8-Luc)と、これまでに私たちが腫瘍免疫関連研究で使用してきた野生株(LM8-WT)で全く異なる放射線感受性を有していることが判明した。また、大阪大学の動物実験施設の改修工事のSPFのレベル等により、当初予定していた蛍光イメージングが実質的に取得できなくなった。したがって、野生株を使用する。この場合も、骨肉腫、トリプルネガティブ乳癌など、蛍光イメージングを取得することなく同所移植の局所及びアブスコパル効果は十分評価可能とであり、そのような観点から研究を進めていく。

Research Products

• [Journal Article] Biological effects of prostaglandin E2-EP4 antagonist (AAT-008) in murine colon cancer in vivo: enhancement of immune response to radiotherapy and potential as a radiosensitizer (2023)
  • Author(s): Manabe Y, Takahashi Y, Sugie C, Wang Z, Katsuki S, Kondo T, Murai T, Nakashima M, Takaoka T, Ogawa K, Shibamoto Y
  • Journal Title: Transl Cancer Res Volume: 12(2) Issue: 2 Pages: 351-358
  • DOI: 10.21037/tcr-22-1857
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High Dose Local Photon Irradiation Is Crucial in Anti-CTLA-4 Antibody Therapy to Enhance the Abscopal Response in a Murine Pancreatic Carcinoma Model. (2022)
  • Author(s): Junya Yamamoto, Yutaka Takahashi, Kazumasa Minami, Keisuke Tamari, Shohei Katsuki, Wataru Takenaka, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi.
  • Journal Title: Cancers Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: 2087-2087
  • DOI: 10.3390/cancers14092087
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Radiation therapy enhances systemic antitumor efficacy in PD-L1 therapy regardless of sequence of radiation in murine osteosarcoma. (2022)
  • Author(s): Shohei Katsuki, Yutaka Takahashi, Keisuke Tamari, Kazumasa Minami, Wataru Takenaka, Yoriko Ibuki, Junya Yamamoto, Shotaro Tatekawa, Kazuhiko Hayashi, Yuji Seo, Fumiaki Isohashi, Kazuhiko Ogawa, Masahiko Koizumi
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 17(7) Issue: 7 Pages: 0271205-0271205
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0271205
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhancement of antitumor immune response by radiation therapy combined with dual immune checkpoint inhibitor in a metastatic model of HER2-positive murine tumor (2022)
  • Author(s): Sayaka Misaki, Satoshi Murata, Miyuki Shimoji, Takayasu Iwai, Andreas Michael Sihombing, Ken Aoki, Yutaka Takahashi, Yoshiyuki Watanabe
  • Journal Title: Jpn J Radiol Volume: 40(12) Issue: 12 Pages: 1307-1315
  • DOI: 10.1007/s11604-022-01303-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（前編） (2022)
  • Author(s): 矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一
  • Journal Title: PHARM TECH JAPAN Volume: 38(1) Pages: 81-85
• [Journal Article] アルファ線核医学治療のための薬剤開発の考察（その７）－足元を固めながらナノメディシンTATの実用化を目指して－（後編） (2022)
  • Author(s): 矢野恒夫、角永悠一郎、樺山一哉、加藤弘樹、高橋豊、山村朝雄、長谷川功紀、佐藤達彦、渕上剛志、渡部直史、巽光朗、平林容子、藤井博史、米倉義晴、深瀬浩一
  • Journal Title: PHARM TECH JAPAN Volume: 38(2) Pages: 281-289
• [Presentation] 温熱、放射線、免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた治療戦略（基礎的観点から） (2022)
  • Author(s): 高橋豊
  • Organizer: .第24回関西ハイパーサーミア研究会
  • Invited
• [Presentation] Local dose escalation enhances abscopal effect by overcoming the heterogeneity of microenvironment (2022)
  • Author(s): 武中渉、高橋豊、皆巳和賢、勝木翔平、立川章太郎、玉利慶介、瀬尾雄二、礒橋文明、小川和彦、小泉雅彦
  • Organizer: 第35回日本放射線腫瘍学会