| Project/Area Number |
22K07732
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | Osaka Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
近藤 直哉 大阪医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80756172)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 共有結合 / ペプチド / セラノスティクス |
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| Outline of Research at the Start |
低分子化合物やペプチドを母体とした分子プローブは、ラジオセラノスティクスへの利用の期待が高まる一方、一般的に腫瘍への滞留性が低く、治療への応用に高い障壁を有する。本申請課題では、ペプチドを母体としたイメージングプローブについて、物性や全身動態への影響を最小限に腫瘍内滞留性向上が期待できる手法として、腫瘍特異的に発現する標的分子とプローブの共有結合形成を利用したプローブ開発を提案する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子化合物やペプチドを母体とした分子プローブは、ラジオセラノスティクスへの利用の期待が高まる一方、一般的に腫瘍への滞留性が低く、治療への応用に高い障壁を有する。本申請課題では、ペプチドを母体としたイメージングプローブについて、物性や全身動態への影響を最小限に腫瘍内滞留性向上が期待できる手法として、腫瘍特異的に発現する標的分子とプローブの共有結合形成を利用したプローブ開発を提案する。本手法は、簡潔な薬剤設計・合成が可能であり、タンパク質表面の求核性を利用するため汎用性が極めて高い。本研究では、合成した共有結合形成プローブについてRI標識体を用いたインビボでの精細な検討によりセラノスティクス用プローブとしての有効性を実証する。
本年度は、共有結合を形成するがん細胞膜に特異的に発現するタンパク質として、前立腺特異的膜抗原（PSMA）を設定し、N-acyl-N-alkyl sulfonamide（NASA）を含むリガンドが、標的タンパク質への可逆的な結合時に近傍Lys残基より求核置換を受ける知見を参考に、PSMAリガンド/NASA/125I標識部位を直列に配した[125I]PIco-1を設計した。[125I]PIco-1はPSMAに可逆的に結合後、PSMAのLys残基に125I標識部位を共有結合的に付加可能とであると期待される。[125I]PIco-1によるPSMAタンパク質への放射標識部位の転移の可能性について基礎的に評価した結果、[125I]PIco-1による、がん細胞に発現するPSMAへの不可逆的な放射標識の可能性を示した。さらに、本研究成果を活用する治療法のひとつと設定しているホウ素中性子捕捉療法に関して、薬剤開発を並行して進め、有効な結果を得た。
以上の成果については、関連学会での発表や、学術誌への掲載により世間に公開した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題の到達目標は、共有結合形成を基盤としたペプチドを母体とした分子プローブの腫瘍滞留性の向上であるが、その実証のためには、①共有結合能を有する分子プローブの設計・合成、②合成した分子プローブの標的分子への共有結合性能の評価、③インビボでの有効性評価の過程を要する。本年度までに、がんの治療・診断に有望な複数のがんマーカータンパク質に対して、共有結合を形成可能な分子プローブの設計合成を完了した。さらに、合成した分子プローブについて、ポリアクリルアミド電気泳動法により共有結合形成を確認した。設計合成した一部の分子プローブに関しては、正常動物を用いたインビボ実験を進めており、基礎的なデータ採取を進めている。
また、本手法を利用可能な治療法の一つであるホウ素中性子捕捉療法用の薬剤開発を並行して進め、有望な化合物を見出している。
以上の成果については、関連学会での発表や、学術誌への掲載により世間に公開した。
このように、共有結合形成によるセラノスティクス実現に向けて、基礎的な共有結合形成の実証実験を既に終えており、本研究の進捗状況に関して、概ね順調に進んでいると評価している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の根幹であるリガンドとなるプローブと標的タンパク質との共有結合や、共有結合後の標的分子への長期滞留がインビトロ実験において実証された一方で、生体内へ投与した場合には、分子プローブの易分解性が問題となり得ると、これまでの実験により示唆されている。したがって、今後は分子プローブについて安定性が向上する構造修飾を行うことで、共有結合プローブのインビボへの応用を推進していく予定である。また、放射性同位元素のみならず、共有結合形成リガンドへの蛍光色素導入による蛍光プローブ、ホウ素結合による中性子捕捉療法用プローブ、など実際の利用を見据えた修飾を行った薬剤開発を進める。
蛍光プローブを用いることで、共有結合性リガンドの細胞内輸送への影響等、治療に重要な性質についての詳細評価が期待できる。ホウ素薬剤に関しては、これまでに開発した蛍光センサー等を適宜組み合わせて実験を行う。
これらインビトロ、インビボでの共有結合形成プローブの評価を踏まえ、共有結合形成プローブのセラノスティクスへの利用可能性について総括し、成果報告を行う予定である。
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