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副腎白質ジストロフィーはコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻が原因か?

Research Project

Project/Area Number 22K07817
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

守田 雅志  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (20191033)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宗 孝紀  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords副腎白質ジストロフィー / ペルオキシソーム / 極長鎖脂肪酸 / CD4陽性T細胞 / ABCD1 / コレステロール代謝
Outline of Research at the Start

本研究計画は、副腎白質ジストロフィーの発症機構の解明を目的とする。本疾患は、ペルオキシソーム膜タンパク質ABCD1の機能欠損による極長鎖脂肪酸の異常蓄積が神経症状発症の原因と考えられている。しかし最近の知見から、発症の直接の原因は極長鎖脂肪酸蓄積ではなくコレステロール代謝障害による免疫応答の破綻がその本質である可能性が考えられる。本研究計画では、Tリンパ球のABCD1機能欠損による細胞内コレステロール代謝の障害が炎症応答の亢進を引き起こし、最終的に神経症状を発症するという機序を検証し、将来的に発症機構に基づいた発症抑制薬の開発に貢献する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画は副腎白質ジストロフィーの発症機構解明を目的としている。本疾患はペルオキシソーム膜ABCD1タンパク質の機能欠損を原因とする難治性の炎症性脱髄疾患で、炭素数22以上の極長鎖脂肪酸の異常蓄積が発症の原因と考えられているが、詳しい機序はわかっていない。本年度は昨年度に引き続き、コレステロール代謝障害による免疫応答の破綻が発症の原因であるという作業仮説に基づいて解析を行った。
Abcd1欠損マウスの脾臓から精製したナイーブCD4陽性T細胞をTh1分化誘導条件下で培養した結果、Abcd1欠損細胞でIFN-γの産生量が野生型に比べ高く、分化誘導後期になるとIL-10産生量が低い値を示した。分化誘導後期では転写因子Blimp-1をコードするPrdm1遺伝子の発現量がAbcd1欠損CD4陽性T細胞で顕著に低下し、また同時にLXRの活性化が認められた。Abcd1欠損CD4陽性T細胞のIL-10産生の減少とPrdm1遺伝子の発現減少はLXRアンタゴニスト処理により回復した。このことからAbcd1欠損細胞ではBlimp-1の発現がLXR活性化により抑制されていると考えられた。一方、25-hydroxycholesterolの生合成に関与するCh25h遺伝子の発現がAbcd1欠損細胞で有意に増加していた。以上のことからAbcd1欠損によるこれらサイトカイン産生の変動は25-hydroxycholesterolの増加に伴うLXR活性化によってBlimp-1の発現が抑制されていることに起因している可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究計画1年目ではAbcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1エフェクター細胞への極性化が亢進していることを示し、2年目はAbcd1欠損によるコレステロール代謝異常がTh1細胞への極性化亢進の原因になっていることを、酸化ステロールの増加とT-betの発現を抑制する転写抑制因子Blimp-1との関連性に着目して解析する計画を立てた。しかし、Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1分化誘導下でのIFN-g産生増加やIL-10産生減少を測定するための培養条件等を見直しを行った。そのためやや予定より遅れている。

Strategy for Future Research Activity

Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1応答の亢進の機序について引き続きコレステロール代謝異常、特に25-hydroxycholesterolとの関連性について解析を行う。Abcd1欠損Th1細胞ではCh25h遺伝子の発現増加を確認しており、この遺伝子がコードする酵素による25-hydroxycholesterolの産生増加がIL-10産生減少に関与しているかについて解析を行う。GC-MS/MSによる25-hydroxycholesterolの定量やLXR活性化に伴うBlimp-1発現抑制についてイムノブロット法により解析を行う予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (12 results)

  • [Journal Article] Increased neurotoxicity of high-density lipo- protein secreted from murine reactive astrocytes deficient in a peroxisomal very-long-chain fatty acid transporter Abcd1.2024

    • Author(s)
      Fujitani N, Akashi T, Saito M, Morita M, So T, Oka K.
    • Journal Title

      J Inherit Metab Dis.

      Volume: 47 Issue: 2 Pages: 289-301

    • DOI

      10.1002/jimd.12703

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transmembrane helix 6 of ABCD4 is indispensable for cobalamin transport.2024

    • Author(s)
      Imai M, Kawaguchi K, Morita M, Imanaka T, So T.
    • Journal Title

      J Inherit Metab Dis.

      Volume: 47 Issue: 2 Pages: 366-373

    • DOI

      10.1002/jimd.12694

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] OX40 Ligand-Mannose-Binding Lectin Fusion Protein Induces Potent OX40 Cosignaling in CD4<sup>+</sup> T Cells2022

    • Author(s)
      Sato A, Azuma M, Nagai H, Imai W, Kawaguchi K, Morita M, Okuyama Y, Ishii N, So T.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 12 Pages: 1798-1804

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00493

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-12-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Detection of Characteristic Phosphatidylcholine Containing Very Long Chain Fatty Acids in Cerebrospinal Fluid from Patients with X-Linked Adrenoleukodystrophy2022

    • Author(s)
      Fujitani N, Saito M, Akashi T, Morita M, So T, Oka K.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 11 Pages: 1725-1727

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00506

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-11-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits IL-27 Receptor Signaling in CD4 + T Lymphocytes2022

    • Author(s)
      Kawahara E, Azuma M, Nagashima H, Omori K, Akiyama S, Fujimori Y, Oishi M, Shibui N, Kawaguchi K, Morita M, Okuyama Y, Ishii N, So T.
    • Journal Title

      J Immunol.

      Volume: 208(3) Issue: 3 Pages: 642-650

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2001358

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ABCD1欠損ヒトアストロサイトーマU87細胞株のNLRP3インフラマソーム活性化機構の解析.2024

    • Author(s)
      守田 雅志、松沢 紗良、國石 茉里、宗 孝紀
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      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] マウス粘膜組織におけるIgA産生へのTraf5の役割の検討2024

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      國石 (彦坂) 茉里、筒井 雄太、小林 奏一朗、東 充輝、真柄 弘汰、小河原 さやか、岩田 千恵梨、若泉 知美、守田 雅志、宗 孝紀
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] T細胞に発現するTNF受容体ファミリー分子OX40の機能を制御するOX40リガンドタンパク質の構造と機能評価2024

    • Author(s)
      佐藤 綾香、東 充輝、永井 穂高、鈴木 綾乃、伊藤 文、守田 雅志、國石(彦坂) 茉里、宗 孝紀
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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  • [Presentation] B細胞におけるTRAF5の高発現はTLRシグナルを介した IgM 抗体産生能の抑制に重要か?2024

    • Author(s)
      東 充輝、斉藤 弘晃、若泉 知美、岩谷 航洋、小澤 勇介、守田 雅志、國石(彦坂) 茉里、宗 孝紀
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Abcd1 機能欠損によるLXRの活性化はTh1型応答を亢進する.2023

    • Author(s)
      前田澪那, 永森隆太郎, 守田雅志, 國石茉里,宗 孝紀
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部第41回大会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Enhanced Th1 response mediated by LXR activation in ABCD1-deficient CD4+ T cells.2023

    • Author(s)
      Masashi Morita, Reina Maeda, Mayu Oishi, RyutaroNagamori, Mari Kuniishi, Takanori So.
    • Organizer
      第64回日本先天代謝異常学会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ABCD1欠損アストロサイトのNLRP3インフラマソーム活性化.2023

    • Author(s)
      松沢紗良, 守田雅志, 國石茉里, 宗孝紀.
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部第135回例会
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      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ペルオキシソーム膜ABCD1タンパク質の脂肪滴形成への関与.2022

    • Author(s)
      守田雅志, 浅倉礼奈, 土手陽世, 渡辺志朗, 川口甲介, 宗 孝紀.
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ペルオキシソーム膜ABCD1タンパク質の機能欠損は脂肪滴形成を促進する.2022

    • Author(s)
      土手陽世, 淺倉礼奈, 山田祥大朗, 守田雅志, 渡辺志朗, 宗 孝紀.
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部 第40回大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Abcd1欠損CD4陽性T細胞の機能異常とスタチンの効果.2022

    • Author(s)
      前田澪那, 大石真結, 守田雅志, 宗 孝紀.
    • Organizer
      日本生化学会北陸支部第40回大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Abcd1欠損CD4陽性T細胞のTh1型応答の亢進.2022

    • Author(s)
      前田澪那, 大石真結, 守田雅志, 宗 孝紀
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Abcd1-deficiency supports Th1-lineage commitment.2022

    • Author(s)
      Reina Maeda, Mitsuki Azuma, Masashi Morita, Takanori So.
    • Organizer
      The 51st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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