| Project/Area Number |
22K07825
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
大曽根 眞也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60708717)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柳生 茂希 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10572547)
家原 知子 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20285266)
今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30444996)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | CAR-T細胞療法 / JAK阻害剤 / 急性リンパ性白血病 / KMT2A再構成 / ピギーバックトランスポゾンベクター / CD19 / FLT3 / CAR-T療法 / 乳児 |
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| Outline of Research at the Start |
現在でも予後不良である乳児期発症のKMT2A再構成急性リンパ性白血病（KMT2A-R ALL）に対する、より治療効果の高いCAR-T細胞療法を開発する。先行研究で開発したFLT3 CAR-Tの抗原認識部位と共刺激因子を改変し、dual CAR-TのCARコンストラクトを改変することによって、改良型CAR-Tを作成し、その抗腫瘍効果をin vitroとin vivoで検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで作成したCAR-T細胞の効果を向上させるため、併用薬の開発を試みた。JAK2遺伝子変異を伴うALLではJAK阻害剤が有効だが、JAK1/3はT細胞受容体の下流分子で、汎JAK阻害剤はCAR-T細胞の活性化を阻害しうる。そこでJAK2特異的阻害剤とCAR-T細胞を併用し、CAR-Tの抗腫瘍効果が向上するか検討した。
JAK2変異を持つALL細胞株（KOPN49, YCAB5）、JAK2変異のないALL細胞株（REH）を、汎JAK阻害剤ルキソリチニブ、Type I JAK2阻害剤フェドラチニブ、Type II JAK2阻害剤CHZ868で処理した。いずれもKOPN49とYCAB5には抗腫瘍活性を示すも、REHには抗腫瘍活性がなかった。CD19 CAR-T細胞はどの細胞株にも強い抗腫瘍活性を示した。これら細胞株をルキソリチニブ、フェドラチニブ、CHZ868存在下でCD19 CAR-T細胞と共培養すると、ルキソリチニブはCAR-Tの抗腫瘍活性を抑制したが、フェドラチニブとCHZ868は抑制しなかった。またフェドラチニブやCHZ868存在下で、ALL細胞株とCD19 CAR-T細胞を連続共培養すると、CHZ868はJAK2変異の有無に関わらずCAR-Tの抗腫瘍効果を相乗的に向上させ、CAR-T細胞のトランスクリプトーム解析でCHZ868処理群では、メモリーT細胞関連やT細胞自己複製に係るリボソーム蛋白関連遺伝子の発現が亢進していた。さらにREH担癌マウスに対するCD19 CAR-T細胞のin vivo試験で、CHZ868併用群は非併用群と比べ抗腫瘍効果が向上し生存期間が延長した。
CHZ868はCAR-T細胞の抗原刺激による過剰活性化と分化を抑え、メモリー機能や自己複製能を維持し、連続的な抗原刺激でも抗腫瘍効果を維持すると推察され、CAR-Tとの併用の有効性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的を更に発展させ、CAR-T細胞の薬効を向上させる併用療法の開発に着手できているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
CAR-T細胞の過剰活性化と免疫疲弊を抑制しうる併用薬の開発と、CD19/FLT3 CAR-T細胞との併用効果について検討をすすめていく。
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