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血友病Aとフォンウィルブランド病治療薬の半減期を規定するクリアランス受容体の探索

Research Project

Project/Area Number 22K07826
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

荻原 建一  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50623500)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 野上 恵嗣  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordsフォン・ウィルブランド因子 / 血液凝固第VIII因子 / フォン・ウィルブランド病 / 血友病A / クリアランス受容体 / 一塩基多型 / 一塩基バリアント解析
Outline of Research at the Start

血友病Aやフォン・ウィルブランド病(VWD)は、血液凝固第VIII因子(FVIII)やフォン・ウィルブランド因子(VWF)の欠乏によって起こる。FVIIIはVWFによって保護されるが、FVIII/VWFの血中クリアランス(除去)の仕組みは不詳である。この研究では、血友病A/VWD患者さんの血液を採取し、FVIII/VWF遺伝子と、これら蛋白の血中濃度半減期(血中濃度が初期の半分に減るまでの時間)に関連するとされる5つの遺伝子(STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1、TC2N)について解析する。FVIII/VWFクリアランスの仕組みが明らかになることで、新規治療法への応用が期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、血液凝固第VIII因子(FVIII)およびフォン・ウィルブランド因子(VWF)の半減期に異常を示す血友病Aおよびフォン・ウィルブランド病(VWD)患者において、FVIII/VWF遺伝子解析に加え、これら5遺伝子の一塩基バリアント(SNVs)解析を行い、FVIII/VWF半減期異常に関与するクリアランスレセプターを絞り込み、さらに遺伝子組換え実験により当該レセプター発現細胞におけるFVIII/VWF取り込み様式を野生型と比較することを計画している。 R4年度は、当院小児科へ通院中の血友病A患者およびVWD患者のうち、臨床的必要性からすでにFVIII製剤やVWF製剤のPK解析を実施している 者の中から、本研究の対象となり得る患者候補を挙げた。 血友病A患者において、FVIII製剤投与時の半減期が極めて長い患者1例を見出した。VWD患者においては、DDAVP負荷試験におけるVWF上昇後の半減期が短い5例のtype1 VWD症例を見出した。このうち1例は遺伝子解析によりVWF遺伝子に既知変異を認めておらず、治療目的に投与したVWF製剤の半減期も顕著に短く、抗VWF抗体も同定できない症例であり、クリアランスレセプターの関与が最も疑われる。
FVIII/VWFのクリアランスレセプター候補の4遺伝子(STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1)とFVIII/VWFとの関連が指摘される機能不詳のTC2N遺伝子を合わせた 5つの遺伝子の解析パネルを作成し、予備検討において解析の妥当性を確認できた。
現在、患者検体を用いた解析を実施中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究の対象となる「VWFやFVIIIの血中半減期が極端に短いか長い」症例の候補を見出し、対象遺伝子解析のためのパネル作成も完了したが、対象患者の研究同意取得が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

対象患者の遺伝子解析のための同意取得を進める。VWD患者においてVWF遺伝子解析が未実施の症例においては、同意取得のもと、先にVWD遺伝子解析を実施し、 既知の半減期短縮変異(type1C VWD, R1205H)を除外し、候補症例を絞り込む。また、血友病A患者における候補症例を増やす。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2023

All Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Presentation] DDAVP-trial has a possible role for auxiliary diagnosis in type 1 and type 2 von Willebrand disease.2023

    • Author(s)
      荻原建一
    • Organizer
      International Society on Thrombosis and Haemostasis
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Von Willebrand 病の診断における現状と課題、その解決を目指して:Easy-to-use な臨床血液検査による VWD スクリーニングの観点から2023

    • Author(s)
      荻原建一
    • Organizer
      第17回日本血栓止血学会学術標準化委員会シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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