| Project/Area Number |
22K07826
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
荻原 建一 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50623500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50326328)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | フォン・ウィルブランド因子 / 血液凝固第VIII因子 / フォン・ウィルブランド病 / 血友病A / クリアランス受容体 / 一塩基多型 / 一塩基バリアント解析 |
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| Outline of Research at the Start |
血友病Aやフォン・ウィルブランド病（VWD）は、血液凝固第VIII因子（FVIII）やフォン・ウィルブランド因子（VWF）の欠乏によって起こる。FVIIIはVWFによって保護されるが、FVIII/VWFの血中クリアランス（除去）の仕組みは不詳である。この研究では、血友病A/VWD患者さんの血液を採取し、FVIII/VWF遺伝子と、これら蛋白の血中濃度半減期（血中濃度が初期の半分に減るまでの時間）に関連するとされる５つの遺伝子（STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1、TC2N）について解析する。FVIII/VWFクリアランスの仕組みが明らかになることで、新規治療法への応用が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、血液凝固第VIII因子(FVIII)およびフォン・ウィルブランド因子(VWF)の半減期に異常を示す血友病Aおよびフォン・ウィルブランド病(VWD)患者において、FVIII/VWF遺伝子解析に加え、これら5遺伝子の一塩基バリアント(SNVs)解析を行い、FVIII/VWF半減期異常に関与するクリアランスレセプターを絞り込み、さらに遺伝子組換え実験により当該レセプター発現細胞におけるFVIII/VWF取り込み様式を野生型と比較することを計画している。 R4年度は、当院小児科へ通院中の血友病A患者およびVWD患者のうち、臨床的必要性からすでにFVIII製剤やVWF製剤のPK解析を実施している 者の中から、本研究の対象となり得る患者候補を挙げた。 血友病A患者において、FVIII製剤投与時の半減期が極めて長い患者1例を見出した。VWD患者においては、DDAVP負荷試験におけるVWF上昇後の半減期が短い5例のtype1 VWD症例を見出した。このうち1例は遺伝子解析によりVWF遺伝子に既知変異を認めておらず、治療目的に投与したVWF製剤の半減期も顕著に短く、抗VWF抗体も同定できない症例であり、クリアランスレセプターの関与が最も疑われる。
FVIII/VWFのクリアランスレセプター候補の4遺伝子(STAB2、SCARA5、CLEC4M、LRP1)とFVIII/VWFとの関連が指摘される機能不詳のTC2N遺伝子を合わせた 5つの遺伝子の解析パネルを作成し、予備検討において解析の妥当性を確認できた。
現在、患者検体を用いた解析を実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究の対象となる「VWFやFVIIIの血中半減期が極端に短いか長い」症例の候補を見出し、対象遺伝子解析のためのパネル作成も完了したが、対象患者の研究同意取得が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
対象患者の遺伝子解析のための同意取得を進める。VWD患者においてVWF遺伝子解析が未実施の症例においては、同意取得のもと、先にVWD遺伝子解析を実施し、 既知の半減期短縮変異(type1C VWD, R1205H)を除外し、候補症例を絞り込む。また、血友病A患者における候補症例を増やす。
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