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Elucidation of pathophysiology of Aicardi-Goutieres syndrome by cellular engineering technology

Research Project

Project/Area Number 22K07829
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

西小森 隆太  久留米大学, 医学部, 教授 (70359800)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高橋 知之  久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
粟屋 智就  京都大学, 医学研究科, 准教授 (20589593)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsエカルディ・グティエール症候群 / Type I interferonopathy / IFIH1 / MDA5 / iPS細胞 / Aicardi-Goutieres症候群 / Ⅰ型インターフェロン / ミクログリア / 自然免疫 / 1型インターフェロン
Outline of Research at the Start

エカルディ・グティエール症候群(AGS)は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。Ⅰ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞(ニューロン・アストロサイト)を分化誘導・共培養する系、脳オルガノイド系を構築、中枢神経系炎症を解析、中枢神経系炎症の分子機序を解明する。さらにTREX1変異によるAGSにおいて同様の解析を行い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

エカルディ・グティエール症候群(Aicardi-Goutieres症候群(AGS))は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。原因遺伝子としてIFIH1, TREX1, SAMHD1, RNASEH2A, RNSAEH2B, RNASEH2C, ADAR, LSM11, RNU7-1の9遺伝子が同定されⅠ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。Ifih1変異AGSマウスモデルの検討からミクログリアが中枢神経系炎症に重要である事が知られている。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞を分化誘導・共培養する系などを用い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。
R5年度の成果として、R4年度に開発したIFIH1変異iPS細胞からミクログリア分化系を用いて、Ⅰ型インターフェロンの発現亢進に加えSTAT1等のシグナル伝達分子の活性化を確認した。また、iPS細胞由来ミクログリアを補完する目的で、マクロファージ細胞株(iPSML)での実験も併用した。IFIH1変異iPS細胞から誘導したミクログリアならびにIFIH1変異iPSMLを用いて、正常ミクログリアならびに正常iPSMLと比較して、Ⅰ型インターフェロン誘導遺伝子であるPMLがより強く誘導されることを観察した。また、PMLを抑制する化合物を用いた解析を行い、PMLと変異IFIH1の関係を検討した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

IFIH1変異iPS由来ミクログリア分化系がやや安定せず、同細胞からのアストログリア、ニューロンとの共培養系の実験の進捗が遅れているものの、iPSMLを用いた分化系を併用する事により、IFIH1変異によるⅠ型インターフェロン関連遺伝子発現亢進系を構築することができた。これらの系を用いて変異IFIH1によるⅠ型インターフェロン関連遺伝子発現亢進を抑制する化合物スクリーニング系に結びつけていく。

Strategy for Future Research Activity

IFIH1変異iPS由来ミクログリア分化系が回復したので当初の目的のアストログリア、ニューロンとの共培養系の実験を再開、IFIH1変異によるAGS脳内での炎症機序の解明をより詳細に解析していく。iPS 由来ミクログリア、iPSMLで再構築できたⅠ型インターフェロン関連遺伝子誘導系を用いて、同系を抑制する化合物探索系を構築する。さらに、スクリーニングのためにヒト単球細胞株THP-1などの細胞株を用いて変異IFIH1を導入、ミクログリア、iPSMLで誘導できた表現型の再現を試み、薬剤スクリーニング系を構築する。また同時に、新規IFIH1変異の疾患関連性の評価系としても活用する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 5 results) Presentation (7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] STAT1 Mutations in Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diagnosed in an Adult2024

    • Author(s)
      Andou Miya、Tominaga Masaki、Nishikomori Ryuta、Gotoh Kenji、Komatsu Nobukazu、Matsuoka Masanobu、Kawayama Tomotaka、Hoshino Tomoaki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 63 Issue: 9 Pages: 1269-1271

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2350-23

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2024-05-01
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Efficacy and safety of baricitinib in Japanese patients with autoinflammatory type I interferonopathies (NNS/CANDLE, SAVI, And AGS).2023

    • Author(s)
      Kanazawa N, Ishii T, Takita Y, Nishikawa A, Nishikomori R
    • Journal Title

      Pediatr Rheumatol

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 38-38

    • DOI

      10.1186/s12969-023-00817-8

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Promoting awareness of terminology related to unmet medical needs in context of rheumatic diseases in Japan: a systematic review for evaluating unmet medical needs2023

    • Author(s)
      Yamazaki Susumu、Izawa Kazushi、Matsushita Masakazu、Moriichi Akinori、Kishida Dai、Yoshifuji Hajime、Yamaji Ken、Nishikomori Ryuta、Mori Masaaki、Miyamae Takako
    • Journal Title

      Rheumatology International

      Volume: 43 Issue: 11 Pages: 2021-2030

    • DOI

      10.1007/s00296-023-05425-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] STING signalling is terminated through ESCRT-dependent microautophagy of vesicles originating from recycling endosomes.2023

    • Author(s)
      Kuchitsu Y, Mukai K, Uematsu R, Takaada Y, Shinojima A, Shindo R, Shoji T, Hamano S, Ogawa E, Sato R, Miyake K, Kato A, Kawaguchi Y, Nishitani-Isa M, Izawa K, Nishikomori R, Yasumi T, Suzuki T, Dohmae N, Uemura T, Barber GN, Arai H, Waguri S, Taguchi T.
    • Journal Title

      Nature Cell Biology

      Volume: 25 Issue: 3 Pages: 453-466

    • DOI

      10.1038/s41556-023-01098-9

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      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Intracellular virus sensor MDA5 mutation develops autoimmune myocarditis and nephritis2022

    • Author(s)
      Ohto Taisuke、Tayeh Ahmed Abu、Nishikomori Ryuta、Abe Hiroto、Hashimoto Kyota、Baba Shiro、Arias-Loza Anahi-Paula、Soda Nobumasa、Satoh Saya、Matsuda Masashi、Iizuka Yusuke、Kondo Takashi、Koseki Haruhiko、Yan Nan、Higuchi Takahiro、Fujita Takashi、Kato Hiroki
    • Journal Title

      Journal of Autoimmunity

      Volume: 127 Pages: 102794-102794

    • DOI

      10.1016/j.jaut.2022.102794

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Assessment of type I interferon signatures in undifferentiated inflammatory diseases: A Japanese multicenter experience.2022

    • Author(s)
      Miyamoto T, Honda Y, Izawa K, Kanazawa N, Saito MK, Takita J, Nishikomori R, Yasumi T, et al.
    • Journal Title

      Front Immunol

      Volume: 13 Pages: 905960-905960

    • DOI

      10.3389/fimmu.2022.905960

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases2022

    • Author(s)
      Ono R, Tsumura M, Shima S, Matsuda Y, Gotoh K, Miyata Y, Yoto Y, Tomomasa D, Utsumi T, Ohnishi H, Kato Z, Ishiwada N, Ishikawa A, Wada T, Uhara H, Nishikomori R, Hasegawa D, Okada S, Kanegane H.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Immunology

      Volume: 43 Issue: 2 Pages: 466-478

    • DOI

      10.1007/s10875-022-01396-1

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation2022

    • Author(s)
      Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 219(6) Issue: 6

    • DOI

      10.1084/jem.20211889

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Systemic inflammation caused by an intracranial mesenchymal tumor with a EWSR1::CREM fusion presenting associated with IL-6/STAT3 signaling2022

    • Author(s)
      Hojo Keishiro、Furuta Takuya、Komaki Satoru、Yoshikane Yukako、Kikuchi Jin、Nakamura Hideo、Ide Mizuki、Shima Saho、Hiyoshi Yusuke、Araki Junichiro、Tanaka Seiji、Ozono Shuichi、Yoshida Akihiko、Nobusawa Sumihito、Morioka Motohiro、Nishikomori Ryuta
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: ー Issue: 3 Pages: 244-251

    • DOI

      10.1111/neup.12877

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-kappaB-mediated autoinflammatory disease: functional assessment, clinical phenotyping and disease course of patients with ROSAH syndrome2022

    • Author(s)
      Kozycki Christina Torres、KAksentijevich Ivona、Kastner Daniel L, et al
    • Journal Title

      Annals of the Rheumatic Diseases

      Volume: 81 Issue: 10 Pages: 1453-1464

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2022-222629

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 自己炎症性疾患の診断とその対応2023

    • Author(s)
      西小森隆太
    • Organizer
      第122回日本皮膚科学会総会
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      西小森隆太
    • Organizer
      第55回日本小児感染症学会総会・学術集会.
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  • [Presentation] iPS細胞ミクログリアを用いたAicardi-Goutieres症候群の中枢神経免疫病態の解析2023

    • Author(s)
      粟屋智就, 齋藤潤, 西小森隆太, 萩原正敏
    • Organizer
      第65回日本小児神経学会学術集会
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      西小森隆太
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      西小森隆太
    • Organizer
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
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      西小森隆太
    • Organizer
      第55回日本痛風・尿酸核酸学会総会
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    • Author(s)
      西小森隆太
    • Organizer
      第31回日本外来小児科学会年次集会
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  • [Remarks] なし

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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