Elucidation of pathophysiology of Aicardi-Goutieres syndrome by cellular engineering technology
| Project/Area Number |
22K07829
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
|
|---|
| Research Institution | Kurume University |
|---|
Principal Investigator |
西小森 隆太 久留米大学, 医学部, 教授 (70359800)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 知之 久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
粟屋 智就 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20589593)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | Aicardi-Goutieres症候群 / Ⅰ型インターフェロン / ミクログリア / 自然免疫 / iPS細胞 / IFIH1 / １型インターフェロン |
|---|
| Outline of Research at the Start |
エカルディ・グティエール症候群（AGS）は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。Ⅰ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞（ニューロン・アストロサイト）を分化誘導・共培養する系、脳オルガノイド系を構築、中枢神経系炎症を解析、中枢神経系炎症の分子機序を解明する。さらにTREX1変異によるAGSにおいて同様の解析を行い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
エカルディ・グティエール症候群（Aicardi-Goutieres症候群（AGS））は脳内石灰化を伴う脳症で発症し、凍瘡様皮疹を伴う自己炎症性疾患である。原因遺伝子としてIFIH1,TREX1,SAMHD1,RNASEH2A,RNSAEH2B,RNASEH2C,ADAR, LSM11,RNU7-1の9遺伝子が同定されⅠ型インターフェロン過剰産生が病態として推定されているが、中枢神経系の炎症の分子機序は未解明で治療法が未確立である。Ifih1変異AGSマウスモデルの検討からミクログリアが中枢神経系炎症に重要である事が知られている。本研究ではIFIH1疾患特異的iPS細胞からミクログリアと神経系細胞を分化誘導・共培養する系などを用い、AGSの中枢神経系炎症の分子機序解明を試みる。
R4年度の成果として、IFIH1変異iPS細胞からミクログリア分化系の開発に成功した。患者由来iPS細胞由来ミクログリアは正常コントロールiPS細胞由来ミクログリアに比べて、Ⅰ型インターフェロンの発現が亢進していた。続いて、サイトカイン産生能、遺伝子発現プロファイル解析に着手した。
また、ミクログリアはマクロファージ系細胞である。作成が技術的に容易ではないiPS細胞由来ミクログリアを補完する目的で、マクロファージ細胞株（iPS-ML）での実験も行い、正常ならびに同患者由来iPS-ML由来マクロファージを作成した。Ⅰ型インターフェロン関連遺伝子発現を検討したところ安定した結果が得られず、レトロエレメント等のIFIH1に対する刺激物質を用いた系など、解析系の改良を要することが判明した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
iPS-ML細胞由来マクロファージでの解析系は改良を要するものの、患者由来iPS細胞からミクログリアを作成できたため、概ね予定通り進捗している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
R5年度は患者iPS細胞由来ミクログリアと神経系細胞の共培養系を構築し、予定通り研究を進めていく。また、iPS-ML細胞由来マクロファージの系でもIFIH1の刺激物質とされるレトロエレメントによる刺激などにより、患者iPS-ML細胞由来マクロファージでの安定したⅠ型インターフェロン産生の亢進を誘導する系の確立をめざす。
|
Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
-
-
-
[Journal Article] Novel STAT1 Variants in Japanese Patients with Isolated Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases2022
Author(s)
Ono R, Tsumura M, Shima S, Matsuda Y, Gotoh K, Miyata Y, Yoto Y, Tomomasa D, Utsumi T, Ohnishi H, Kato Z, Ishiwada N, Ishikawa A, Wada T, Uhara H, Nishikomori R, Hasegawa D, Okada S, Kanegane H.
-
Journal Title
Journal of Clinical Immunology
Volume: 43
Issue: 2
Pages: 466-478
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation2022
Author(s)
Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
-
Journal Title
J Exp Med
Volume: 219(6)
Issue: 6
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
