| Project/Area Number |
22K07843
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
丸山 一男 鈴鹿医療科学大学, 保健衛生学部, 教授 (20181828)
西村 有平 三重大学, 医学系研究科, 教授 (30303720)
三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 肺高血圧 / 肺動脈性肺高血圧 / BMPR2遺伝子変異 / 骨形成因子受容体２型 / 動物モデル / ゲノム編集 / ラット / 閉塞性肺血管病変 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧（PAH）は、骨形成因子受容体２型（BMPR2）遺伝子変異等を基盤として発症する難治性予後不良疾患である。本症の肺血管病変の形成機序については未解明であり、根本的な治療はない。今回、主要なリスク遺伝子であるBMPR２にCRISPR/Cas9を用いて患者と同様の変異をラットに導入し、ヒトPAH類似の進行血管病変をもつPAHモデルとヒトPAH同様の致死的な経過をたどる２つのモデルを用い、肺と心筋でトランスクリプトーム解析を行い、標的分子を同定し発症機序に基づく新たな治療標的の開発を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
We generated rats with a frameshift mutation in Exon1 of the Bmpr2 gene using CRISPR/Cas9. Mutant rats showed significantly attenuated BMPR2 signaling; 7-week-old rats were subcutaneously treated with monocrotaline and evaluated 3-4 weeks after administration, and (TAPSE, a right ventricular function index) was reduced in Bmpr2 mutant rats. In addition, when the presence of noncompensated right heart failure was evaluated, the percentage of noncompensated right heart failure was higher in mutant rats at 3-4 weeks after monocrotaline administration. These findings suggest that the Bmpr2 mutation worsens right ventricular function only during the lesion progression phase (3-4 weeks post-dose) of the monocrotaline-induced progressive PH model.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肺高血圧の病態解明と治療標的の開発には、動物モデルを用いた研究が大きな役割を果たしてきたが、遺伝子改変マウスを用い病態の解析が行われた。植物毒素モノクロタリンや血管内皮増殖因子受容体阻害剤SU5416 (Sugen)/低酸素により誘導される肺高血圧モデルは、ラットでのみ再現性よく作成されるモデルである。モノクロタリンモデルでは、炎症の亢進や右心不全、致死性が再現される。遺伝子改変技術のラットモデルへの導入報告は国際的にも限られ、肺高血圧研究に日本発の新たな研究体系をもたらす。
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