| Project/Area Number |
22K07846
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
三木 崇範 香川大学, 医学部, 教授 (30274294)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 健一 香川大学, 医学部, 助教 (50403720)
鈴木 辰吾 香川大学, 医学部, 准教授 (50451430)
横山 俊史 神戸大学, 農学研究科, 助教 (10380156)
割田 克彦 鳥取大学, 農学部, 教授 (40452669)
石川 一朗 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (90870098)
金西 賢治 香川大学, 医学部, 教授 (10263906)
日下 隆 香川大学, 医学部, 教授 (50274288)
大給 日香里 香川大学, 医学部, 助教 (50909611)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 母体炎症 / 脳腸相関 / 脳内炎症 / 炎症性サイトカイン / 母体感染 / 慢性炎症 / 代謝調節 / 脳-末梢臓器連関 / メタボリックシンドローム |
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| Outline of Research at the Start |
妊娠中の母体感染が児の脳発達及びエネルギー代謝に与える影響を明らかにするため、妊娠炎症曝露モデルを用いて影響を受ける児脳領域と、それによって変動する行動異常を明らかにする。特に視床下部と自律神経系には特別に焦点を当て、妊娠中の炎症による視床下部への影響と末梢組織（肝・膵・腸管・脂肪組織など）の変化を網羅的に解析し詳細に評価する。これにより、妊娠中の慢性的母体感染が如何なる機序（例えば、神経、内分泌・生理活性物質など）で、脳－末梢臓器の連関を破綻させるのか、そしてそれは将来の肥満を基盤とする生活習慣病の発症に如何に影響するのかを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
妊娠後期の母体感染による炎症が胎児の脳発達に及ぼす影響に関して、リポポリサッカライド(LPS)投与による妊娠炎症曝露モデルを用いた検討を行った。前年度に引き続き慎重な投与濃度の検討を行った結果、母体が炎症による疼痛に苦しむ事無くかつ仔への出生時の体重減少が認められた100 ug/kg b.w.を投与濃度とし、妊娠18及び19日目に腹腔内投与を行って妊娠炎症曝露モデルを作製した（対照群には溶媒：リン酸緩衝液[PBS]を同様の期間・方法で投与）。また更に妊娠中の炎症が仔に直接的に与える影響に加えて、その炎症が母獣自体に与える影響（腸内細菌叢の変化やそれに伴う養育行動の変化など）も考慮するために、出生後に仔を各群で入れ換えた。具体的には妊娠中/養育中で母獣がPBS/PBS、PBS/LPS、LPS/PBS、LPS/LPSとなるように生後1日目に仔を入れ替えて4群を作製した。LPS/PBSで妊娠中の炎症による仔への直接的な影響、PBS/LPS群で妊娠中に炎症を起こした母獣の変化が仔に与える影響、LPS/LPS群でその両方が重ね合わさった場合の影響を比較検討する。生後1日目の体重は妊娠中にLPSを投与した群で有意に低かったが、離乳後には体重差は無くなっていることからこれは一過性の影響であったと考えられる。現在は、これらの仔が育つのを待っている段階であり、2024年度上半期にはこれら仔を用いてヒト学童期に相当する時期である5週齢で脳採取を行い、脳発達に与える影響を検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
前年度に決定した濃度で投与した際に、仔の体重に殆ど影響が無く投与が確実に行われたか等の判断が困難であると判断した。妊娠後期の投与モデルの報告例は非常に少ないことからまず投与の確実性を重視するため投与濃度を再検討して、少し増やした100 ug/kg b.w.に決定した。この検討を行う必要があったため予定よりも研究計画は大幅に遅れているが、投与が確実に行われいることを出生時体重で確認できるようになり、今後の研究の信頼性を高める事ができるはずである。また既に決定したリポポリサッカライド濃度を用いた妊娠炎症曝露モデルの作製は行われており、5週齢になるまで飼育している状態にある。更にこの後に予定している脳の組織学的に関しては抗体の用意や予備実験は既に完了しているため、脳採取後は円滑に研究を進め、遅れを取り戻す事は十分可能である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在既に作製・飼育中の妊娠炎症曝露モデルの脳を採取し、妊娠中の炎症が仔の脳発達に中期的に与える影響について解析を行う。2024年度はヒト学童期に相当する脳発達段階として5週齢で脳を採取し、その時期に最も神経可塑性が高い状態：臨界期とされる内側前頭前皮質に焦点を当てて解析を行う予定である。更に、血液及び糞便を同時に回収し血中サイトカインや腸内細菌叢の変化も同時に解析することで、妊娠中の炎症が仔にどのような影響を与えうるのかを脳腸相関に焦点を当てて評価する。
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