ヒト病理検体と疾患モデル細胞およびマウスを用いたNBAS遺伝子異常症の病態解明

• Project/Area Number: 22K07861
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 鈴木 滋 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80516394)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西川 祐司 旭川医科大学, その他, 学長 (90208166)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: NBAS遺伝子異常症 / SOPH症候群 / NBAS遺伝子

Outline of Research at the Start

Neuroblastoma amplified sequence（NBAS）遺伝子異常症は、重度の低身長、骨粗鬆症、骨形成不全症、乳児期の反復性急性肝不全、免疫異常、インスリン分泌不全による糖尿病、視神経萎縮等を発症しうる先天性の難治性疾患である。
本研究では、これらのヒト検体および病態モデルとしての細胞株、およびノックアウトマウスを用いて、NBASの生理機能およびNBAS遺伝子異常症の分子病態解明を行うことである。
種々の臓器に影響を及ぼすNBASの機能未知の解明は、本症の治療法開発のみならず、同様の病態を呈する疾患治療戦略への示唆を与えると考えられる。

Outline of Annual Research Achievements

NBAS遺伝子は2p24.3に位置し、ゴルジ体から小胞体への逆行性輸送に関与するタンパク質をコードしている。NBAS遺伝子異常症は、低身長・視神経萎縮・発熱誘発性反復性急性肝不全・骨形成不全・免疫不全などの多彩な臨床像を示す稀な常染色体潜性遺伝疾患である。近年、糖尿病の合併が報告されているが、その病態は未解明である。
自験例の学童期発症糖尿病においてインスリン分泌能を後方視的に評価した。膵島関連自己抗体は陰性であったにも関わらず、経口ブドウ糖負荷試験およびグルカゴン負荷試験で経時的にインスリン分泌低下を認めた。一方、膵島病理所見では、インスリン分泌細胞の残存が確認され、炎症細胞浸潤は認められなかった。従って、NBAS遺伝子異常に伴う自己免疫の関与によらないβ細胞の進行性機能障害が示唆された。この所見は、膵β細胞株であるMIN6細胞を用いた実験結果と一致していた。Nbas発現をsiRNAでノックダウンした場合、グルコース刺激インスリン分泌が抑制されるものの、インスリン含量に変化は認められなかった。
NBAS遺伝子異常における糖尿病に関してシステマティックレビューを行った。発症時期は小児期から思春期にかけて認められ、進行性のインスリン分泌低下を特徴とするが、その程度は残存分泌を保つ症例からインスリン依存状態に至る症例まで多様であった。しかしながら、免疫学的機序を証明する自己抗体について言及はなく認められておらず、病態は現時点で不明のままである。今後、免疫調節障害の関与や小胞体輸送障害によるインスリン分泌への影響およびβ細胞への直接的な影響について検討する必要性が考えられた。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

NBAS遺伝子ノックアウトマウスの作成が進んでいない。

Strategy for Future Research Activity

骨形成不全を引き起こすメカニズムについて、骨誘導における分子メカニズムの解明を細胞実験およびノックアウトマウスを用いた実験で明らかとしたい。また、糖代謝の異常についてもノックアウトマウスの表現型解析および糖代謝関連遺伝子発現解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] Impact of genetic and non-genetic factors on phenotypic diversity in NBAS-associated disease (2024)
  • Author(s): Hammann N, Lenz D, Baric I, Crushell E, Vici CD, Distelmaier F, Feillet F, Freisinger P, Hempel M, Khoreva AL, Laass MW, Lacassie Y, Lainka E, Larson-Nath C, Li Z, Lipiski P, Lurz E, Mgarban A, Nobre S, Olivieri G, Peters B, Prontera P, Schlieben LD, Seroogy CM, Sobacchi C, Suzuki S, et al.
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 141 Issue: 3 Pages: 108118-108118
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2023.108118
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research