Cooperation of neural crest cells, macrophages, and vascular endothelial cells during cardiac development.

• Project/Area Number: 22K07877
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Yamazaki University of Animal Nursing
• Principal Investigator: 富田 幸子 ヤマザキ動物看護大学, 動物看護学部, 教授 (40231451)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗原 裕基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20221947)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 心臓 / 神経堤細胞 / 発生 / マクロファージ / 弁 / リンパ管 / 脈管 / 神経堤 / 脈管内皮細胞

Outline of Research at the Start

心臓は心筋をはじめとして様々な細胞によって構成されている。その中の1つの神経堤細胞は発生過程でユニークな性質を持ち末梢神経、色素細胞、間葉系細胞に分化するが、心臓では流出路の中隔形成に主に関与する。この神経堤細胞が心臓に分布するマクロファージやリンパ管、冠血管叢の形成にも関与している可能性があることが示唆される。本研究ではその詳細について研究する。

Outline of Annual Research Achievements

発生初期に出現する神経堤細胞をニワトリ胚、またはウズラ胚で焼灼除去すると心臓奇形の1つである動脈幹遺残を作出できる。心臓奇形を生ずる心臓神経堤postoticとその前方に位置する神経堤preoticはそれぞれ心臓形成に対する役割が異なり、後者のpreotic神経堤は特に心臓冠血管形成に関与する。マウスWnt1-Cre;R26R-EYFP胎仔で神経堤細胞とマクロファージマーカーF/80を使って検討したところ、神経堤細胞分布の豊富な部位にマクロファージ分布を認めた。しかし、Wnt1-系譜神経堤細胞はマクロファージマーカーを発現しないことから、神経堤細胞は心臓マクロファージには分化しないと考えられる。ニワトリ胚でpreotic、postotic両方の神経堤を切除すると心臓奇形と同時に流出路周辺の冠血管とリンパ管に異常を認め、流出路マクロファージKUL01数が激減した。しかし、preotic神経堤を切除すると頸部形態の異常はあるもののマクロファージ数は変化なかった。これはpostotic神経堤による代償作用と考えられる。マクロファージ分化と分布に神経堤細胞が関与するかどうかをマウスWnt1-Cre;R26R-EYFP心臓の神経堤を使って、scRNA-seq、scATAC-seq分析したところ、神経堤細胞の一部がCsf1やCcl2などのマクロファージ誘導因子を発現していた。10xVisiumを用いて遺伝子プロファイルと空間トランスクリプトーム解析したところ、半月弁間質細胞部分にSall3転写因子クラスターを認めた。これらのことから、神経堤由来弁間質細胞は流出路の遠位クッションでCsf1とCcl2のようなマクロファージ産生因子を分泌することによって、造血心内膜細胞からのマクロファージ分化とその後のコロニー形成を刺激し、半月弁形成に寄与する可能性があることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究2年目でおおよその結果を予測できるようになった。

Strategy for Future Research Activity

今年度は最終年度のため論文執筆に必要なデータの集積とまとめを実施する。

Research Products

• [Journal Article] Coronary artery established through amniote evolution. (2023)
  • Author(s): Mizukami K., Higashiyama H., Arima Y., Ando K., Okada N., Kose K., Yamada S., Takeuchi J.K., Koshiba-Takeuchi K., Fukuhara S., Miyagawa-Tomita S., Kurihara H.
  • Journal Title: eLife Volume: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A transchromosomic rat model with human chromosome 21 shows robust Down syndrome features (2022)
  • Author(s): Kazuki Y, Gao FJ, Yamakawa M, Hirabayashi M, Kazuki K, Kajitani N, Miyagawa-Tomita S, Abe S, Sanbo M, Hara H, Kuniishi H, Ichisaka S, Hata Y, Koshima M, Takayama H, Takehara S, Nakayama Y, Hiratsuka M, Iida Y, Matsukura S, Noda N, Li Y, Moyer AJ, Cheng B, Singh N, Richtsmeier JT, Oshimura M, Reeves RH.
  • Journal Title: The American Journal of Human Genetics Volume: 109 Issue: 2 Pages: 328-344
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2021.12.015
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Diverse contribution of amniogenic somatopleural cells to cardiovascular development: With special reference to thyroid vasculature (2022)
  • Author(s): Haneda Yuka、Miyagawa‐Tomita Sachiko、Uchijima Yasunobu、Iwase Akiyasu、Asai Rieko、Kohro Takahide、Wada Youichiro、Kurihara Hiroki
  • Journal Title: Developmental Dynamics Volume: 251 Issue: 1 Pages: 1-19
  • DOI: 10.1002/dvdy.532
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The cardiopharyngeal mesoderm contributes to lymphatic vessel development in mouse (2022)
  • Author(s): Maruyama Kazuaki、Miyagawa-Tomita Sachiko、Haneda Yuka、Kida Mayuko、Matsuzaki Fumio、Imanaka-Yoshida Kyoko、Kurihara Hiroki
  • Journal Title: eLife Volume: 11 Pages: 1-19
  • DOI: 10.7554/elife.81515
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Atresia of the right coronary arterial ostium with a left ventricular fistula: A case report (2022)
  • Author(s): Suzuki Takanori、Miyagawa-Tomita Sachiko、Saito Kazuyoshi、Yoshikawa Tetsushi、Kawai Satoru、Yasuda Kazushi
  • Journal Title: Journal of Cardiology Cases Volume: 26 Issue: 2 Pages: 88-91
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2022.03.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coronary artery established through amniote evolution (2022)
  • Author(s): Mizukami Kaoru、Higashiyama Hiroki、Arima Yuichiro、Ando Koji、Fukuhara Shigetomo、Miyagawa-Tomita Sachiko、Kurihara Hiroki
  • Journal Title: bioRxiv Volume: 10 Pages: 1-29
  • DOI: 10.1101/2022.09.06.506796
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] シングルセルマルチオミクス及び空間発現情報に基づく心臓神経堤細胞の分化運命決定機構解析 (2023)
  • Author(s): 岩瀬晃康,内島泰信,瀬谷大貴,来田真友子,東山大毅,松居一悠,田口明糸,山本尚吾,福田史朗,野村征太郎,興梠貴英,宿南知佐,秋山治彦,関真秀,鈴木穣,和田洋一郎,油谷浩幸,栗原由紀子,宮川-富田幸子,栗原裕基
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Invited
• [Presentation] シングルセルマルチオミクスと空間情報に基づく心臓神経堤細胞の血管/非血管細胞への分化運命決定機構~発生学的起源から病態を考える~ (2023)
  • Author(s): 岩瀬晃康,内島泰信,瀬谷大貴,来田真友子,野村征太郎,興梠貴英,宿南知佐,秋山治彦,関真秀,鈴木穣,和田洋一郎,油谷浩幸,栗原由紀子,宮川,富田幸子,栗原裕基
  • Organizer: 第55回日本動脈硬化学会
  • Invited
• [Presentation] シングルセルマルチオミクスを用いた多細胞連関による心血管 システム構築 (2023)
  • Author(s): 岩瀬晃康,内島泰信,瀬谷大貴,来田真友子,東山大毅,松居一悠,田口明糸,山本尚吾,福田史朗,野村征太郎,興梠貴英,宿南知佐,秋山治彦,関真秀,鈴木穣,和田洋一郎,油谷浩幸,栗原由紀子,宮川-富田幸子,栗原裕基
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] 発生期心臓におけるマクロファージの神経堤細胞との連携による冠血管-リンパ管形成制御への関与 (2023)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬 晃康、田口赤糸、 加藤 洋人、石川俊平、 鈴木穣、 和田洋一郎、 宮川-富田幸子、 栗原 裕基
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] シングルセルマルチオミクスを用いた心血管発生学と病態形成の共通性 (2023)
  • Author(s): 岩瀬 晃康, 内島 泰信, 瀬谷 大貴, 来田 真友子, 東山 大毅, 松居 一悠, 田口 明糸, 山本 尚吾, 福田 史朗, 野村 征太郎, 興梠 貴英, 宿南 知佐, 秋山 治彦, 関 真秀, 鈴木 穣, 和田 洋一郎, 油谷 浩幸,栗原 由紀子, 宮川-富田 幸子, 栗原 裕基
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 冠動脈は、陸上脊椎動物で生じた新たな発生プロセスによって進化した (2023)
  • Author(s): 東山大毅、水上薫、有馬勇一朗、福原茂朋、小柴和子、竹内純、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 第22回日本心臓血管発生研究会
• [Presentation] 神経堤細胞との連携によるマクロファージの心臓への関与 (2023)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬晃康、田口赤糸、山本麻未、加藤洋人、石川俊平、鈴木穣、和田洋一郎、宮川－富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 第22回日本心臓血管発生研究会
• [Presentation] 縦隔内マクロファージの多様性を生み出す分化制御機構の解析 (2023)
  • Author(s): 岩瀬晃康,来田真友子,内島泰信,田口明糸,加藤洋人,関真秀,石川俊平,鈴木穣,和田洋一郎,栗原由紀子,宮川-富田幸子,栗原裕基
  • Organizer: 2023年度「先進ゲノム支援」拡大班会議
• [Presentation] 発生期心臓におけるマクロファージの神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与 (2022)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬晃康、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 第26回日本心血管内分泌代謝学会
• [Presentation] 発生期における縦隔マクロファージのプロファイリングと神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与 (2022)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬晃康、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 東京呼吸器リサーチフォーラム2022
• [Presentation] 発生期心臓におけるマクロファージの神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与 (2022)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬晃康、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 第30回日本血管生物医学会2022
• [Presentation] Single-cell multi-omics analysis of fate determination mechanisms during cardiac development. (2022)
  • Author(s): Akiyasu Iwase, Yasunobu Uchijima, Mayuko Kida, Akashi Taguchi, Seitaro Nomura, Chisa Shukunami, Haruhiko Akiyama, Masahide Seki, Yutaka Suzuki, Youichiro Wada, Hiroyuki Aburatani, Yukiko Kurihara, Sachiko Miyagawa-Tomita,Hiroki Kurihara
  • Organizer: 第6回日本循環器学会 基礎研究フォーラム（BCVR）
• [Presentation] 心血管系に寄与する原羊膜壁側葉細胞の運命 (2022)
  • Author(s): 羽田優花、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: CVMW2022 心血管代謝週間 JVBMO第7回血管生物医学会若手研究会
• [Presentation] 発生期心臓におけるマクロファージの神経堤細胞との連携による冠血管・リンパ管形成制御への関与. (2022)
  • Author(s): 来田真友子、岩瀬晃康、宮川-富田幸子、栗原裕基
  • Organizer: 第４５回日本分子生物学会
• [Presentation] マルチモーダル解析から紐解く心臓神経堤細胞系譜の多様性と遺伝子制御ネットワーク (2022)
  • Author(s): 岩瀬 晃康, 内島 泰信, 瀬谷 大貴, 来田 真友子, 東山 大毅, 松居 一悠, 田口 明糸, 山本 尚吾, 福田 史郎, 野村 征太郎, 興梠 貴英, 宿南 知佐, 関 真秀, 鈴木 穣, 和田 洋一郎, 油谷 浩幸, 栗原 由紀子, 宮川-富田 幸子, 栗原 裕基
  • Organizer: 第４５回日本分子生物学会
• [Presentation] 新規リンパ管内皮細胞起源の同定. 丸山和晃、宮川-富田幸子、今中恭子、栗原裕基. (2022)
  • Author(s): 丸山和晃、宮川-富田幸子、今中恭子、栗原裕基
  • Organizer: 日本内分泌学会総会
• [Presentation] 真の冠動脈は羊膜類で生まれた (2022)
  • Author(s): 東山大毅, 水上薫, 有馬勇一郎, 福原 茂朋, 富田 幸子, 栗原裕基
  • Organizer: 日本動物学会 第93回 早稲田大会