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臍帯血移植細胞の脳内浸潤からみた脳性麻痺治療メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 22K07915
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionKochi University

Principal Investigator

津田 雅之  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (90406182)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 都留 英美  高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (70380318)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords臍帯血 / 脳性麻痺 / 血液脳関門
Outline of Research at the Start

脳性麻痺による新規治療法として、臍帯血移植治療が行われている。この治療法をより効果的なものとするためにも、そのメカニズムを分子・細胞レベルで解明する基礎的な研究が必要である。脳性麻痺モデルマウスを用いたこれまでの研究から、移植臍帯血細胞の脳実質内への浸潤が、内在性の神経幹/前駆細胞を賦活化に重要だと考えた。本研究では、脳実質内への移植細胞の浸潤に着目し、そのメカニズムを明らかにするため、①移植細胞が浸潤する時の血液脳関門はどのような状態か、②どのようなメカニズムで血液脳関門が破綻する(開く)のか、③移植細胞の中で、脳実質内に浸潤する細胞種は何か、について検討する。

Outline of Annual Research Achievements

脳性麻痺に対する新規治療法として本学医学部附属病院で実施されている自家臍帯血移植治療の治癒メカニズムを明らかにするため、新生仔低酸素虚血性脳傷害モデルを改良した独自の脳性麻痺モデルを開発し解析を行ってきた。生後9日齢の免疫不全マウスを用いてモデルマウスを作製し、3週間後にヒト臍帯血細胞を静脈内投与すると、内在性の神経幹細胞が賦活化し、分化した神経前駆細胞は増殖しながら損傷部位に誘導されることが明らかとなった。移植細胞の脳実質内への浸潤は、神経幹/前駆細胞の賦活化による脳傷害の改善に向けた最初の重要なステップと考えられる。血管に投与された臍帯血細胞が血液脳関門(BBB)を超えて、どのように脳実質内に浸潤するのかを調べることにした。
昨年度から継続して、脳傷害3週間後の慢性期においても、傷害部位ではBBBの破綻が継続しており、BBBを構成するアストロサイト、ペリサイトが血管周囲に存在せず、その構造や機能が維持できないことが原因であることを示した。さらに、慢性期においてもBBBの破綻が継続する原因を調べた。BBBの機能制御に、脳内免疫細胞であるミクログリアが関与していることが知られていることから、マーカーを用いた免疫染色により傷害部位におけるミクログリアの形態学的評価を行った。結果、傷害部位のミクログリアは活性型へと変化し、それは、炎症性のM1型であることが分かった。慢性期も脳内の炎症が続いており、M1型ミクログリアがBBBの破綻を継続させていると考えられた。
次に、脳傷害3週間後にヒト臍帯血細胞を静脈内投与し、投与3週間経過した時点で採取した脳を用いて、BBBの破綻やミクログリアの形態を調べた。臍帯血細胞投与群では非投与群に比べ、ペリサイトは血管周囲に戻りつつあり、またM1型ミクログリアも減少していた。臍帯血細胞投与は、脳内炎症の抑制やBBBの改善にもつながると考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

脳性麻痺モデルマウスにおける脳傷害3週後の慢性期(臍帯血投与時)の血液脳関門の形態を一部明らかにすることができたが、血管内皮細胞のタイトジャンクション基底膜も含めたより詳細な解析までできていない。また、脳実質内に浸潤した臍帯血細胞の同定に至らなかった。

Strategy for Future Research Activity

今年度結果が得られなかったタイトジャンクションや基底膜などについて、免疫染色やwestern blot法を用いて調べる。さらに、電子顕微鏡による血液脳関門の構造観察も行い、慢性期における血液脳関門の形態、機能を明らかにする。また、脳性麻痺モデルマウスに臍帯血細胞移植後の血液脳関門についても引き続き解析し、臍帯血細胞移植の効果を調べる。さらに、脳実質内に浸潤している細胞を免疫染色やフローサイトメトリを用いて同定し、その役割を明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Overexpression of motopsin, an extracellular serine protease related to intellectual disability, promotes adult neurogenesis and neuronal responsiveness in the dentate gyrus.2024

    • Author(s)
      3.Miyata, S., Tsuda, M., *Mitsui, S.
    • Journal Title

      Molecular Neurobiology

      Volume: in press Issue: 8 Pages: 4929-4948

    • DOI

      10.1007/s12035-023-03890-y

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Safety and feasibility of autologous cord blood infusion for improving motor function in young children with cerebral palsy in Japan: A single-center study2022

    • Author(s)
      Kikuchi H, Saitoh S, Tsuno T, Hosoda R, Baba N, Wang F, Mitsuda N, Tsuda M, Maeda N, Sagara Y, Fujieda M.
    • Journal Title

      Brain and Development

      Volume: 44(10) Issue: 10 Pages: 681-689

    • DOI

      10.1016/j.braindev.2022.08.004

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NF90-NF45 is essential for β cell compensation under obesity-inducing metabolic stress through suppression of p53 signaling pathway2022

    • Author(s)
      Lai Sylvia、Higuchi Takuma、Tsuda Masayuki、Sugiyama Yasunori、Morisawa Keiko、Taniguchi Taketoshi、Sakamoto Shuji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 8837-8837

    • DOI

      10.1038/s41598-022-12600-y

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sulfatide with ceramide composed of phytosphingosine (t18:0) and 2-hydroxy FAs in renal intercalated cells2022

    • Author(s)
      Nakashima Keiko、Hirahara Yukie、Koike Taro、Tanaka Susumu、Gamo Keizo、Oe Souichi、Hayashi Shinichi、Seki-Omura Ryohei、Nakano Yousuke、Ohe Chisato、Yoshida Takashi、Kataoka Yosky、Tsuda Masayuki、Yamashita Tatsuyuki、Honke Koichi、Kitada Masaaki
    • Journal Title

      Journal of Lipid Research

      Volume: 63 Issue: 6 Pages: 100210-100210

    • DOI

      10.1016/j.jlr.2022.100210

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Identification and characterization of complexin 2-expressing innate-like B cells2024

    • Author(s)
      Emi Tsuru, Hiroki Mogawa, Atsuya Nobumoto, Masaaki Mizobuchi, Masayuki Tsuda
    • Organizer
      第52回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス脳性麻痺モデルにおける移植臍帯血細胞の脳内浸潤機序の解明2024

    • Author(s)
      尹暁軒, 岡村康太郎, 馬場伸育, 王飛霏, 山下竜幸, 都留英美, 相良祐輔, 前田長正, 津田雅之
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 硫酸化糖脂質sulfatideで刺激培養した臍帯MSC由来EVsの新生児低酸素虚血性脳症に対する治療応用2024

    • Author(s)
      山下竜幸, 馬場伸育, 王飛霏, 沈淵, 津田雅之, 相良祐輔, 本家孝一, 前田長正
    • Organizer
      第23回日本再生医療学会総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] マウス新生仔脳虚血再灌流障害モデル傷害組織環境におけるヒト臍帯血細胞の分泌因子産生能評価2023

    • Author(s)
      馬場伸育, 王飛霏, 沈淵, 山下竜幸, 吉井智加, 津田雅之, 藤枝幹也, 相良祐輔, 前田長正
    • Organizer
      第8回臍帯血による再生医療研究会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト臍帯血投与によるマウス新生仔脳虚血再灌流障害モデルに対する神経ネットワークの再構築2023

    • Author(s)
      王飛霏, 馬場伸育, 沈淵, 山下竜幸, 松村寛子, 津田雅之, 藤枝幹也, 相良祐輔, 前田長正
    • Organizer
      第8回臍帯血による再生医療研究会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 17O-MRSによる慢性期脳性麻痺モデルマウスの脳内17O水の観測2023

    • Author(s)
      津田正史, 津田雅之, 中山登, 中岡渓, 中岡茂
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 17O-MRSによる慢性期脳性麻痺モデルマウスの脳内17O水の観測2022

    • Author(s)
      津田正史, 津田雅之, 中山登, 中岡渓, 中岡茂
    • Organizer
      第50回日本磁気共鳴医学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] NF90-NF45はp53シグナル経路の抑制を介し肥満誘導代謝ストレスによる膵β細胞の代償性肥大を引き起こす2022

    • Author(s)
      Sylvia Lai, 樋口琢磨, 津田雅之, 杉山憲康, 森澤啓子, 坂本修士
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] A novel subpopulation of B1 B cells whose secretion of natural antibodies is suppressed by complexin 2.2022

    • Author(s)
      都留英美, 茂川拓紀, 溝渕雅章, 津田雅之
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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