Ph+ALL細胞におけるSIRT1が誘導するABL1変異獲得の機序の解明
Project/Area Number |
22K07918
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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Research Institution | Kagoshima University |
Principal Investigator |
児玉 祐一 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (20535695)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
中川 俊輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (60789973)
西川 拓朗 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (90535725)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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Keywords | Ph+ALL / SIRT1 / ABL1変異 |
Outline of Research at the Start |
小児Philadelphia染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)の治療として、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を併用した化学療法が確立しているが、ABL1遺伝子の変異によるTKIの耐性化が問題である。SIRT1はDNAミスマッチ修復(MMR)遺伝子群を抑制し遺伝子変異を誘導する。我々はABL1変異を獲得し再発したPh+ALL細胞で、SIRT1の発現量が亢進していたことを明らかにした。本研究では①TKIがSIRT1発現亢進をもたらすこと②SIRT1がMMR遺伝子群を抑制しABL1変異をもたらすこと③SIRT1阻害剤がABL1変異獲得の予防に有用であることを明らかにする。
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Outline of Annual Research Achievements |
Ph+ALL細胞株(PALL2)のチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)への耐性化 #1.イマチニブ耐性株:PALL2をイマチニブを低濃度から培養し、生存したPALL2をイマチニブの濃度を上昇させて培養を継続した。イマチニブを10nMの濃度から開始し、徐々に濃度を上昇させた。培養開始11か月経過して、700nMのイマチニブ存在下で生存するPALL2細胞株が作成された。♯2.ダサチニブ耐性株:PALL2をダサチニブ0.1nMの濃度から培養を開始し、徐々に濃度を上昇させた。培養開始8か月経過して11nMのダサチニブ存在下で生存するPALL2細胞株が作成された。途中イマチニブ300nM下で生存したPALL2耐性株とイマチニブに暴露されていないPALL2でSRIT1の発現量を比較し、耐性株でSIRT1の発現量が亢進していることを確認した。作成された耐性株の変異解析を予定している。 SIRT1活性化剤(CAY10591)によるSRIT1発現量の確認: CAY10591に暴露させたPALL2でSRIT1の発現量が上昇傾向であることを確認した。この細胞がTKIに対する耐性があるのかを確認する予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
耐性株を作成できているが、ABL1変異について確認できていない。
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Strategy for Future Research Activity |
現在作成したチロシンキナーゼ阻害薬に対する耐性株について、ABL1変異を確認する。 SRIT1活性剤を複数試して、耐性株ができないかを検討する。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)