| Project/Area Number |
22K07922
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University (2023)
Keio University (2022) |
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Principal Investigator |
奥野 博庸 東京医科大学, 医学部, 講師 (70445310)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | PDGFRB / 小崎過成長症候群 / Gain of function / pericyte / iPS細胞 / migration assay / PDGFRｂ / 患者由来iPS細胞 / 脳血液関門 / 疾患モデリング / PDGFRb |
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| Outline of Research at the Start |
2015年に日本で疾患概念が確立した小崎過成長症候群について、病態解析および創薬研究を試みることを目的とする。原因遺伝子であるPDGFRBがどのようなメカニズムで本疾患に寄与しているかを調べるとともに、血液脳関門や頭部の発生におけるPDGFRBの働きを解明する。本遺伝子に関連する薬剤を用いて、既存薬スクリーニングを行い、作成したin vitro表現型の正常化が可能かを検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2015年に小崎らにより新規に発見された小崎過成長症候群について、患者由来iPS細胞をもちいて、病態解析および創薬研究をすすめている。我々が作成した３患者より樹立したiPS細胞を用いる。患者では、PDGFRB遺伝子の特異的な遺伝子変異を呈することが知られている。同じ遺伝子の別変異で、本疾患と全体としては異なる表現型を呈するが、臓器によっては似た表現型を呈する。本患者で頭部MRI上で脳室周囲に異常シグナルを認め、PDGFRB遺伝子は脳血液関門の構成細胞である周皮細胞のマーカーである。またKosakiらは、本患者において、心臓冠動脈瘤、脳動脈瘤を効率に発症することを報告している。PDGFRB変異は、体細胞変異により動脈瘤を形成することも知られている。これらの瘤は中小動脈の中膜の脆弱性と関係していることが病理組織より想定されている。
中膜には、ペリサイト由来のmyofibroblastがある。われわれは初年度に周皮細胞への分化誘導に成功している。本細胞は遊走性をもつことがしられており、本年度は、われわれは各種遊走アッセイを行い、本患者由来周皮細胞で有意に遊走異常を呈することをみつけた。
本モデルに対して、リガンドであるPDGFB添加下で、本シグナルと関係する薬剤添加を行い、遊走障害の改善をしめす薬剤の検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本患者由来iPS細胞を用いて、Kosaki overgrowth syndromeの病態解明を試みている。われわれは本疾患の原因遺伝子PDGFRBを発現する周皮細胞を分化誘導することに成功し、さらにこれらについて遊走アッセイをすることで、健常者と有意にことなる遊走能を有することをみとめた。周皮細胞は、本疾患の病態の一因と考える脳血液関門の形成だけでなく、本疾患でみとめる心臓冠動脈や脳血管の中小動脈に生じる血管瘤形成にもかかわる。
これらの細胞モデルを作成することに成功し、現在薬剤添加により、創薬スクリーニングを実施している。当初の目的どおり、本疾患モデル作成ができており、順調と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在作成したiPS細胞由来周皮細胞を用いた、患者in vitroモデルを用いて、疾患表現型を軽減するような薬剤の検討を行う。本疾患ではPDGFRBシグナルの過剰活性化が関与すると想定しており、本シグナルを阻害する薬剤添加により、in vitro表現型が軽減するかどうかを調べる。また遺伝子発現解析をおこない、in vitroでみとめる表現型の分子メカニズムを同定する。
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