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MYH7の多様性に着目した心筋緻密化障害の病態の解明

Research Project

Project/Area Number 22K07932
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

廣野 恵一  富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (80456384)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 中川 崇  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40610374)
長谷川 英之  富山大学, 学術研究部工学系, 教授 (00344698)
西田 尚樹  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (10315088)
伊吹 圭二郎  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (20566096)
畑 由紀子  富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (30311674)
小澤 綾佳  富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (40596540)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords心筋症
Outline of Research at the Start

心筋緻密化障害は心筋層が肉柱層と緻密層の2層から成る構造を特徴した予後不良の遺伝性の心筋症であり、詳細な臨床情報の集積と病態の解明が重要である。本研究では、胎児期から新生児期に多く見出されるMYH7 の遺伝子変異によりその多様な機能が障害され、心筋緻密化障害が発症するのではないかと仮定し、心筋緻密化障害の病態の解明を目的とした。遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく形態、生理機能の評価と発現プロファイル解析と遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく個体レベルおよび小器官レベルでのメタボローム解析、ミトコンドリア機能の評価、酸化ストレスの評価を行い、複雑代謝系の総合的理解を得る。

Outline of Annual Research Achievements

心筋緻密化障害は心筋層が肉柱層と緻密層の2層から成る構造を特徴した予後不良の遺伝性の心筋症である。新しい治療薬の開発は喫緊の課題であり、そのため には、詳細な臨床情報の集積と病態の解明が重要である。本研究では、小児期、とりわけ胎児期から新生児期に多く見出されるMYH7 の遺伝子変異によりその多 様な機能が障害され、心筋緻密化障害が発症するのではないかと仮定し、MYH7 遺伝子変異からMYH7 の機能の多様性を明らかにし、心筋緻密化障害の病態の解明 を目的とした。研究計画として、遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく形態、生理機能の評価と発現プロファイル解析と遺伝子変異導入マウスのMYH7 に基づく 個体レベルおよび小器官レベルでのメタボローム解析、ミトコンドリア機能の評価、酸化ストレスの評価を行い、複雑代謝系の総合的理解を得る。病態を解明することで、MYH7 の機能の多様性を明らかにし、心筋緻密化障害の創薬研究へ繋ぐ。
本研究では、遺伝子変異導入マウスは収縮期機能不全および増強された心臓収縮能を示した。また、イソプレテレノール負荷を受けた遺伝子変異導入マウスは、野生型マウスと比較して心機能が有意に低下し、後に心肥大を示した。これらの観察から、本研究の遺伝子変異導入マウスの所見は、心筋緻密化障害における心筋形態の変化と心機能の低下の過程の一部である可能性が示唆された。
また、遺伝子変異導入マウスの基質代謝では、グルコース代謝が抑制され、脂質代謝が増強されていた。心臓収縮は遺伝子変異導入マウスで増強されているが、これは野生型よりも心筋がより多くのエネルギーを必要としていることが示唆された。一方で、遺伝子変異導入マウスではクエン酸回路にリンクされていないことが示唆された。したがって、代謝物解析の結果から、遺伝子変異導入マウスの心筋の代謝が生理的状態から逸脱していることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り結果が得られているため。

Strategy for Future Research Activity

本研究の遺伝子変異導入マウスの所見は、心筋緻密化障害における心筋形態の変化と心機能の低下の過程の一部である可能性が示唆された。また、遺代謝物解析の結果から、遺伝子変異導入マウスの心筋の代謝が生理的状態から逸脱していることが示唆された。そのため、今後は、バリアントの異なる変異導入マウスを作製し、生理学的研究、代謝学的研究を推し進め、バリアントの違いによるこれらの違いを明らかにし、MYH7の多様性について探求していく予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (43 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (21 results) (of which Peer Reviewed: 21 results,  Open Access: 11 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results) Book (6 results)

  • [Journal Article] Extracorporeal membrane oxygenation support for balloon atrial septostomy in a BMPR2 variant-associated pulmonary arterial hypertension.2024

    • Author(s)
      Fukuoka S, Kaku N, Nagata H, Nagatomo Y, Higashi K, Toyomura D, Hirata Y, Hirono K, Yamamura K, Ohga S.
    • Journal Title

      Pediatr Pulmonol.

      Volume: . Issue: 6 Pages: 1789-1791

    • DOI

      10.1002/ppul.26973

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Use of the index of pulmonary vascular disease for predicting long-term outcome of pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease2023

    • Author(s)
      Chida-Nagai Ayako、Masaki Naoki、Ohashi Naoki、Saiki Yoshikatsu、他
    • Journal Title

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      Volume: 10 Pages: 1-9

    • DOI

      10.3389/fcvm.2023.1212882

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  • [Journal Article] Serum Angiopoetin-2 Levels in Pediatric Patients After Fontan Operation2023

    • Author(s)
      Ibuki Keijiro、Imamura Teruhiko、Nakaoka Hideyuki、Takarada Shinya、Okabe Mako、Ozawa Sayaka、Kinugawa Koichiro、Hirono Keiichi
    • Journal Title

      The American Journal of Cardiology

      Volume: 203 Pages: 23-28

    • DOI

      10.1016/j.amjcard.2023.06.112

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comprehensive pathological and genetic investigation of three young adult myotonic dystrophy type 1 patients with sudden unexpected death.2023

    • Author(s)
      Hata Y, Ichimata S, Yoshida K, Yamaguchi Y, Hirono K, Nishida N.
    • Journal Title

      J Neurol

      Volume: 270 Issue: 11 Pages: 5380-5391

    • DOI

      10.1007/s00415-023-11850-8

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  • [Journal Article] A rare case of 1q31.1-q32.1 deletion with congenital heart disease2023

    • Author(s)
      Takarada S, Yoshimura N, Yo N, Hirono K.
    • Journal Title

      J Cardiol Cases.

      Volume: 28 Issue: 1 Pages: 7-10

    • DOI

      10.1016/j.jccase.2023.02.017

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  • [Journal Article] 10.3389/fped.2023.11952222023

    • Author(s)
      Kawamura H, Ikawa M, Hirono K, Kimura J, Okuno T, Kawatani M, Inai K, Hata Y, Nishida N, Yoshida Y.
    • Journal Title

      Front Pediatr.

      Volume: 11 Pages: 1195222-1195222

    • DOI

      10.3389/fped.2023.1195222

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    • Author(s)
      Hirono K, Imamura T, Tsuboi K, Takarada S, Okabe M, Nakaoka H, Ibuki K, Ozawa S.
    • Journal Title

      J Clin Med

      Volume: 12 Issue: 8 Pages: 3033-3033

    • DOI

      10.3390/jcm12083033

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    • Author(s)
      Hirono K.
    • Journal Title

      J Clin Med

      Volume: 12 Issue: 6 Pages: 2360-2360

    • DOI

      10.3390/jcm12062360

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      Kato Taichi、Hirono Keiichi、et al
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      Journal of the American Heart Association

      Volume: 12 Issue: 3

    • DOI

      10.1161/jaha.121.022417

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      1)Inuzuka R, Nii M, Inai K, Shimada E, Shinohara T, Kogiso T, et al.
    • Journal Title

      Heart

      Volume: 109 Issue: 4 Pages: 276-282

    • DOI

      10.1136/heartjnl-2022-320940

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      中村 健太郎, 田村 賢太郎, 廣野 恵一, 伊吹 圭二郎, 長岡 貢秀, 猪又 智実, 川崎 裕香子, 牧本 優美, 津田 さやか, 米田 哲, 吉田 丈俊
    • Journal Title

      小児科臨床

      Volume: 76 Pages: 117-120

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      Volume: 7 Pages: 28-32

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      西山 真未, 田村 賢太郎, 長岡 貢秀, 猪又 智実, 川崎 裕香子, 伊吹 圭二郎, 小澤 綾佳, 廣野 恵一, 東田 昭彦, 青木 正哉, 芳村 直樹, 仁井見 英樹, 吉田 丈俊
    • Journal Title

      日本小児科学会雑誌

      Volume: 127 Pages: 586-591

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      Hata Yukiko、Ichimata Shojiro、Hirono Keiichi、Yamaguchi Yoshiaki、Oku Yuko、Ichida Fukiko、Nishida Naoki
    • Journal Title

      Circulation Journal

      Volume: 87 Issue: 1 Pages: 111-119

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-22-0397

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • Year and Date
      2022-12-23
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      Mito A, Hirono K, Ide H, Ozawa S, Ichida F, Taguchi M
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 6 Pages: 703-708

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00853

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
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      2022-06-01
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      Okabe Mako、Takarada Shinya、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Watanabe Kazuhiro、Tsuji Harue、Hashimoto Ikuo、Hatasaki Kiyoshi、Hayakawa Shotaro、Hamaguchi Yu、Hamada Michiaki、Ichida Fukiko、Hirono Keiichi
    • Journal Title

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      Volume: 15 Issue: 2 Pages: 378-387

    • DOI

      10.1038/s41390-022-01999-9

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      Hirono Keiichi、Origasa Hideki、Tsuboi Kaori、Takarada Shinya、Oguri Masato、Okabe Mako、Miyao Nariaki、Nakaoka Hideyuki、Ibuki Keijiro、Ozawa Sayaka、Ichida Fukiko
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      Volume: 10 Pages: 1-10

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      Volume: 9 Issue: 1 Pages: e001908-e001908

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      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 11 Issue: 11 Pages: 3171-3171

    • DOI

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      Volume: 47 Issue: 10 Pages: 1895-1897

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      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 495-515

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      10.21037/cdt-22-198

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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