| Project/Area Number |
22K07934
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
高野 亨子 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (70392420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249)
古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90276311)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 神経発達症 / ヒストンリジンメチル化 / 知的発達症 / 次世代シークエンス解析 / マイクロアレイ染色体検査 / 網羅的DNAメチル化解析 |
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| Outline of Research at the Start |
知的発達症（intellectual disability: ID）をはじめとした神経発達症は、発達期に発症する神経疾患の総称でその発症には遺伝要因が深く関わっている。ヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異は神経発達症の原因として知られている。
本研究では、ヒストンリジンメチル化関連遺伝子変異の神経発達症における頻度を明らかにすると共に新たな疾患関連遺伝子の探索を行う。また、ヒストンリジンメチル化関連遺伝子の１つであるKMT5B遺伝子の変異によるエピジェネティックな変化が神経発達症発症に及ぼす影響を明らかにし、将来的に治療法の開発に結び付けることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストンリジンメチル化関連遺伝子（以下メチル化関連遺伝子）は神経発達症（Neurodevelopmental disorders: NDDs）の原因として重要であることが知られている。本研究では、メチル化関連遺伝子病的バリアント（以下変異）のNDDsにおける頻度を明らかにすると共に新たな疾患関連遺伝子の探索を行う。
今年度は(１)メチル化関連遺伝子解析、(２)KMT5B下流遺伝子の探索、(３)研究成果の報告、(４)症例検討会の開催を目標とした。
（１）引き続き当センターに登録された知的発達症（intellectual disability: ID）をはじめとしたNDDs患者についてメチル化関連遺伝子変異およびゲノムコピー数変化の陽性率を明らかにするため、遺伝子カスタムパネルを用いた次世代シークエンサー解析、マイクロアレイ染色体検査および一部の患者に全エクソーム解析を行った。2023年度は新たに18名の研究参加同意が得られた。2014年4月から2024年3月の間の研究参加者計299名中135名（45.2％）が遺伝学的確定診断に至った。135名中、メチル化関連遺伝子変異は14名に同定され（4.7％）、神経発達症の原因として比較的多いことが示唆された。X連鎖性ID症候群である、Claes-Jensen-type IDの原因 KDM5C遺伝子の病的意義不明なバリアントが同定された男性患者について、共同研究機関で網羅的DNAメチル化解析を行っている。前年度までに、原因不明の34名に対し、メチル化関連27遺伝子（疾患関連不明10遺伝子含む）パネル解析を行っているが、新たなNDDs候補遺伝子は同定されていない。
（３）本研究の成果としてWiedemann-Steiner症候群3症例の報告を国内外2学会でポスター発表した。
（２）、（４）は行わなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度の予定は以下であった。(１)メチル化関連遺伝子解析、(２)KMT5B下流遺伝子の探索、(３)研究成果の報告、(４)症例検討会の開催を目標とした。
(１)に関しては知的発達症関連遺伝子カスタムパネル（既知のメチル化関連遺伝子を含む）解析およびマイクロアレイ染色体検査は順調に進んでおり、登録患者299名中135名（45.2％）で遺伝学的確定診断に至った。原因が判明した135名中14名（10％）においてメチル化関連遺伝子変異が同定されNDDsの原因として重要であることが示唆された。メチル化関連27遺伝子（疾患関連不明10遺伝子含む）パネル解析による新たな候補遺伝子の探索は、解析対象患者の選定は終えた。次世代シークエンサーにかける検体の調整中のため、現時点で結果が出ていない。
（２）KMT5B遺伝子変異患者リンパ芽球を用いたRNA-Seq解析の準備をしている段階で、7名の同遺伝子変異患者リンパ芽球を用いたRNA-Seq解析の研究成果が報告された（Sheppard et al. Sci Adv. 2023）。KMT5Bのハプロ不全が軸索ガイダンスシグナルやGP6シグナルパスウェイに関与することが報告された。そのため当初予定していた（2）は行わない予定である。
（３）国内外2学会でKMT2A遺伝子が原因遺伝子であるWiedemann-Steiner症候群3例の臨床症状を報告した。過去に病的意義不明と報告されている最終エクソンのナンセンスバリアントを持つ患者の網羅的DNAメチル化解析結果（episignature）を報告しその病原性に言及した。
（4）今年度は都合がつかず行えなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
(１)ヒストンリジンメチル化関連遺伝子解析、(２)研究成果の報告、(３)症例検討会の開催、（４）網羅的DNAメチル化（episignature）解析を目標とする。
(１)に関しては新たな登録患者にマイクロアレイ染色体検査と知的発達症関連遺伝子カスタムパネル解析を継続する。また、既登録および新規登録患者より患者を抽出し（20名の予定）、メチル化関連遺伝子パネル解析（メチル化関連27遺伝子を含む。うち疾患関連不明は10遺伝子）を行い、新たな神経発達症の原因となる候補遺伝子を探索する。
（２）積極的に学会発表および論文執筆を行なう。（３）共同研究をすすめていくために臨床医（小児科、児童精神科）および基礎研究者で構成された症例検討会を開催する。（４）メチル化関連遺伝子に認められた病的意義不明のバリアントについて、研究協力機関成育医療研究センター研究所周産期病態研究部にて網羅的DNAメチル化（episignature）解析をすすめていく。
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