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IL-1受容体・トール様受容体シグナルを制御するインフルエンザ脳症の新規治療探索

Research Project

Project/Area Number 22K07935
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

津下 充  岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (80625004)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 塚原 宏一  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (90207340)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Keywordsインフルエンザ脳症 / 血管透過性 / 脳血管内皮細胞 / 自然免疫 / マクロファージ / 血液脳関門 / インターロイキン1受容体 / トール様受容体
Outline of Research at the Start

インフルエンザ脳症は乳幼児や小児に多く発症し、気道でのインフルエンザ感染によって高サイトカイン血症が起き、脳血液関門の障害や神経細胞障害によって発症する。さらなる病態解明と新規治療法の開発が強く望まれている。インフルエンザ脳症患者の血液で「インターロイキン1受容体(IL-1R)」・「トール様受容体(TLR)」といった受容体群の遺伝子発現が増加することが報告されており、IL-1RやTLR受容体群をターゲットとした新規治療法の探索を目的として、ヒト脳血管内皮細胞やマウス動物・ヒトの血液から分化させたマクロファージ細胞を用いてその有効性を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトTHP-1株化細胞から分化誘導させたM1型マクロファージを単層培養し、インフルエンザA(H3N2)型をMOI 1で感染させた。24時間後における細胞死・細胞変性効果を認め、インフルエンザNP抗原を免疫染色し感染を確認した。上清中のTNFーα、IL-6の有意な増加を認め、デキサメタゾン(DEX)1μM添加によって有意にサイトカイン産生が抑制された。また、抗インフルエンザウイルス剤であるバロキサビル(10nM)で有意にサイトカイン産生が抑制された。抗IL-1R/IL-18R/TLR-4抗体の存在下ではサイトカイン産生は抑制されなかった。ヒト脳血管内皮細胞に対する上記のM1マクロファージの培養上清刺激によって、脳血管内皮細胞の紡錘化・細胞間隙の開大・血管透過性亢進を確認した。DEXやバロキサビルによる血管透過性亢進の抑制効果は認めたが、IL-1R受容体抗体・IL-18受容体抗体・TLR4抗体による透過性亢進の有意な抑制効果は得られなかった。小児熱性けいれん重積既往患者の末梢血単核球を用いた分化マクロファージ解析は協力可能対象患者が少ないため、上記のTHP-1細胞分化M1マクロファージでの検討に変更した。
小児の熱性けいれん重積患者とインフルエンザ脳症を含む急性脳症患者における自然免疫応答の比較を行うため、多施設共同研究を開始し急性期の全血と血清検体を採取した。全血か中の自然免疫応答に関連した遺伝子発現解析を行なった。急性脳症群では宿主の自然免疫応答に関連する複数の遺伝子発現が非脳症群に比べて有意な変化を認めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

条件設定のためヒトTHP-1細胞から分化させたM1マクロファージを用いてインフルエンザ感染とともにIL-1R受容体抗体・IL-18受容体抗体・TLR4抗体の添加による抑制効果を検証したが、明らかな抑制効果が得られなかった。小児熱性けいれん重積既往患者の末梢血単核球採取は対象患者が少ないため、上記のTHP-1細胞分化M1マクロファージでの検討、臨床検体(急性期の全血・血清検体)を用いた臨床研究に変更して現在研究を進めることができている。

Strategy for Future Research Activity

ヒト脳血管内皮細胞とM1マクロファージの共培養システムによる、インフルエンザ感染における血管透過性亢進の評価をタイトジャンクション分子に注目して進めていく。IL-1R受容体抗体・IL-18受容体抗体・TLR4抗体の抑制効果は認められなかったが、これらの分子の遺伝子発現について検討する。他の薬剤についても同様の方法で評価し、並行してインフルエンザ脳症モデルマウスの作成・実験を引き続き進めていく。熱性けいれん重積・急性脳症の急性期検体を用いた臨床研究は概ね解析が終了しており、今後は学会報告・論文報告を進めていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 9 results)

  • [Journal Article] Successful use of dupilumab for egg-induced eosinophilic gastroenteritis with duodenal ulcer: a pediatric case report and review of literature2023

    • Author(s)
      Tsuge Mitsuru、Shigehara Kenji、Uda Kazuhiro、Kawano Seiji、Iwamuro Masaya、Saito Yukie、Yashiro Masato、Ikeda Masanori、Tsukahara Hirokazu
    • Journal Title

      Allergy, Asthma & Clinical Immunology

      Volume: 19 Issue: 1 Pages: 103-103

    • DOI

      10.1186/s13223-023-00859-3

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Roles of Oxidative Injury and Nitric Oxide System Derangements in Kawasaki Disease Pathogenesis: A Systematic Review2023

    • Author(s)
      Tsuge M, Uda K, Eitoku T, Matsumoto N, Yorifuji T, Tsukahara H
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 24(20) Issue: 20 Pages: 15450-15450

    • DOI

      10.3390/ijms242015450

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impacts of routine varicella vaccination program and COVID-19 pandemic on varicella and herpes zoster incidence and health resource use among children in Japan2023

    • Author(s)
      Uda K, Okubo Y, Tsuge M, Tsukahara H, Miyairi I
    • Journal Title

      Vaccine

      Volume: 41(34) Issue: 34 Pages: 4958-4966

    • DOI

      10.1016/j.vaccine.2023.06.054

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluation of the association of birth order and group childcare attendance with Kawasaki disease using data from a nationwide longitudinal survey2023

    • Author(s)
      Namba T, Takeuchi A, Matsumoto N, Tsuge M, Yashiro M, Tsukahara H, Yorifuji T
    • Journal Title

      Front Pediatr

      Volume: 11 Pages: 1127053-1127053

    • DOI

      10.3389/fped.2023.1127053

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Need for re-evaluating the risk of coronavirus disease 2019 transmission to neonates2023

    • Author(s)
      Uda K, Tsuge M, Yashiro M, Honda T, Tsukahara H
    • Journal Title

      Pediatr Int

      Volume: 65(1) Issue: 1

    • DOI

      10.1111/ped.15460

    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neonatal hemochromatosis with εγδβ-thalassemia: a case report and analysis of serum iron regulators2022

    • Author(s)
      Tsuge Mitsuru、Kodera Aya、Sumitomo Hiromi、Araki Tooru、Yoshida Ryuichi、Yasui Kazuya、Sato Hiroki、Washio Yosuke、Washio Kana、Shigehara Kenji、Yashiro Masato、Yagi Takahito、Tsukahara Hirokazu
    • Journal Title

      BMC Pediatrics

      Volume: 22 Issue: 1

    • DOI

      10.1186/s12887-022-03706-3

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel Lung Growth Strategy with Biological Therapy Targeting Airway Remodeling in Childhood Bronchial Asthma2022

    • Author(s)
      Tsuge M, Ikeda M, Tsukahara H
    • Journal Title

      Children (Basel)

      Volume: 9 Issue: 8 Pages: 1253-1253

    • DOI

      10.3390/children9081253

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Correlation between national surveillance and search engine query data on respiratory syncytial virus infections in Japan2022

    • Author(s)
      Uda K, Hagiya H, Yorifuji T, Koyama T, Tsuge M, Yashiro M, Tsukahara H
    • Journal Title

      BMC Public Health

      Volume: 22 Issue: 1 Pages: 1517-1517

    • DOI

      10.1186/s12889-022-13899-y

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Decreased Levels of Histidine-Rich Glycoprotein and Increased Levels of High-Mobility Group Box 1 are Risk Factors for Refractory Kawasaki Disease2022

    • Author(s)
      Namba T, Yashiro M, Fujii Y, Tsuge M, Liu K, Nishibori M, Tsukahara H
    • Journal Title

      Mod Rheumatol

      Volume: - Issue: 3 Pages: 599-607

    • DOI

      10.1093/mr/roac040

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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