Generation of model animals with autistic features of tuberous sclerosis complex and screening of therapeutics and biomarkers
| Project/Area Number |
22K07949
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 研究員 (20263262)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 秀和 立命館大学, 生命科学部, 教授 (70273638)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | 結節性硬化症 / 自閉症 |
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| Outline of Research at the Start |
結節性硬化症（TSC）の中枢神経症状として、てんかんや知的障害、自閉症が知られている。てんかんについては、mTOR阻害薬ラパマイシンの有効性が確認されているが、知的障害や自閉症に対しては無効という報告もある。私たちは、Tsc2(+/-)マウスのシナプス異常や記憶障害がRheb阻害薬投与によって改善することを報告してきた。本研究では、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、その社会行動異常に対して、Rheb阻害薬の有効性を検討するとともに、病勢判定に資するバイオマーカーの探索を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
結節性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）の中枢神経症状として、てんかんや知的障害、自閉症がよく知られている。てんかんについては、mTOR阻害薬のラパマイシンアナログの有効性が確認されているが、知的障害や自閉症に対しては無効と言う報告もある。我々は、mTORを制御するRhebの異常活性化がTSC2(+/-)マウスのシナプス異常や記憶障害を起こすこと、それらがRheb阻害薬投与によって改善することを明らかにしてきた。本研究では、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、それを用いて自閉症の発症メカニズムを明らかにし、Rheb阻害薬の自閉症モデルに対する有効性を検証する。さらに、このモデルを用いて、病勢判定や薬効評価に資するバイオマーカーの探索を行うことを目的とする。
初年度は、TSCの自閉症モデルを確立するため、脳内の細胞特異的Tsc1欠損マウスを作出した。ニューロン特異的、アストロサイト特異的、ミクログリア特異的、オリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスを作製したところ、ニューロン特異的Tsc1欠損マウスが生後すぐに死亡したため、残り3系統のマウスを用いて、社会行動を調べた。3チャンバー試験を用いたが、通常は新規マウスへの接近時間が既知マウスのそれより長くなるため、接近時間に有意差がないマウスを社会行動異常があると考えた。解析の結果、ミクログリアとオリゴデンドロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、新規マウスへの接近時間の方が有意に長かった。これに対し、アストロサイト特異的Tsc1欠損マウスでは、接近時間に有意差が認められなかったことから、このマウスを自閉症モデルマウスと考え、今後の実験に用いることとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、TSCの自閉症モデルマウスを作製し、社会行動の異常があることを確認できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、今年度確立したTSC自閉症モデルマウスにRheb阻害薬を投与し、社会行動が回復するかどうかを3チャンバー法を用いて検討する。投与量は記憶障害に有効な量を使用する予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] A Farnesyltransferase Inhibitor Restores Cognitive Deficits in Tsc2 +/- Mice through Inhibition of Rheb12022
Author(s)
Sugiura H, Shimada T, Moriya-Ito K, Goto JI, Fujiwara H, Ishii R, Shitara H, Taya C, Fujii S, Kobayashi T, Hino O, Worley PF, Yamagata K
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Journal Title
J Neurosci
Volume: 42
Issue: 12
Pages: 2598-2612
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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