MUSE cell tranfer study to examine tissue repair promotion in B cell depleted PBC model mice

• Project/Area Number: 22K07953
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 守時 由起 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (90585522)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: B細胞除去 / MUSE細胞移植 / 原発性胆汁性肝硬変 / 原発性胆汁性胆管炎 / B細胞除去療法

Outline of Research at the Start

本研究では原発性胆汁性胆管炎モデルマウスB細胞除去療法における骨髄細胞を解析すると共に、B細胞除去療法および組織修復に寄与すると想定されるMUSE細胞との関連性を明らかにする。さらにマウス骨髄由来MUSE細胞を分離し、B細胞除去療法においてMUSE細胞移植を併用することによる原発性胆汁性胆管炎の病態改善への上乗せ効果について検討する。

Outline of Annual Research Achievements

原発生胆汁性胆管炎は、難治性の自己免疫性慢性肝疾患であり、有効な治療法は確立されていない。ursodeoxycholic acid (UDCA)内服治療は疾患進行を遅延させるものの、30%程度はUDCA不応性であり肝硬変への進展抑制が困難である。脂質異常症治療薬panPPAR agonistであるBezefibrateについては、GLOBEスコア、UK-PBCスコアおよび長期予後の改善が示されているものの国内での保険適用がなく以前より腎障害が懸念されており、またPPARα agonistであり現在治験が進行中のPemafibrateについても、ALP低下の研究報告は見られるものの劇的な治療効果を期待することは難しい。米国FDA承認薬のobeticholic acid (OCA)は、死亡例も出ていることから国内治験は中止となっている。また非代償期肝硬変症例における有効な治療は肝移植のみであり、肝移植後の5年生存率は80％と良好なものの免疫抑制剤長期服用が必須であり、移植後５年間に30％程度のケースで再発が見られる。それ故、新規療法開発を最終目標とした活発な研究が世界的に進められている。
研究代表者らは、抗hCD20ヒト化抗体の臨床開発と併行して開発したHuman CD20、Human FcgR発現原発性胆汁性胆管炎モデルに対する抗hCD20ヒト化抗体投与において、肝臓内B細胞数の低減に伴うPBC病態の改善を報告しているものの、肝線維化の改善、傷害胆管の修復については十分な検討がなされていない。
近年の再生医療研究においてiPS細胞以外にも多分化能を有する一方で腫瘍形成がみられないmultilineage-differentiating stress-enduring (MUSE)細胞が報告されており、MUSE細胞による肝線維化の改善、傷害胆管の修復の可能性に着目している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初研究に用いる予定であったモデル動物の妊孕能低下に伴い継代が不可能となったことから、疾患モデルの再導入を行い、現在モデル動物の作成に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

モデル動物の作成を進める。