| Project/Area Number |
22K07954
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
星川 恭子 山形大学, 医学部, 助教 (20613053)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
芳賀 弘明 山形大学, 医学部, 准教授 (70466613)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 脂肪肝 / 肝再生 / Epiregulin / 非アルコール性脂肪肝炎 / 非アルコール性脂肪性肝炎 |
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| Outline of Research at the Start |
非アルコール性脂肪性肝炎 (Nonalcoholic Steatohepatitis: NASH) では，肝線維化の程度が予後を規定する．これまでNASH線維化の過程における肝再生の関与についてはほとんど解明されていない．申請者らは以前より，肝再生にかかわる液性因子の一つであるEpiregulinに注目し研究を行っている．申請者らの最終目的は，脂肪性肝疾患を背景とした肝線維化の過程における肝再生機構について明らかにすることであるが，本研究では，基礎的検討としてNASHモデル動物を用いて，肝再生関連増殖因子の肝線維化への関与とその機構を明らかにすることを目的とした．
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らの最終目的は，脂肪性肝疾患を背景とした肝線維化の過程における肝再生機構について明らかにすることであるが，本研究では，基礎的検討としてNASHモデル動物を用いて，肝再生関連増殖因子の肝線維化への関与とその機構を明らかにすることを目的としている．
2022年度は，Epiregulin遺伝子欠損（KO）マウスへの食事負荷NASH誘導を行い，肝組織標本作成，血液生化学検査をおこなった．高脂肪食餌負荷マウスは，普通食給餌マウスと比較し，給餌期間を通し体重増加を認め肥満を呈した．さらに普通食給餌群では，Epiregulin-KOとWild type（WT）間に体重の差はなかったが，FFC食餌負荷群では，KOマウスで有意に体重が重い結果であった．肝体重比は，WTと比較しKOマウス群で有意に重かった．肝組織の解析では，肝の脂肪化はWild-typeとKOマウスの両群で認めたが，KOマウス群で脂肪化の程度が増悪していた印象であった．また，肝酵素であるALT値はWTと比較しKOマウス群で高い結果であった．この結果からは，Epiregulinが，脂肪組織や肝の脂肪蓄積に関与している可能性が考えられた．
2023年度は，前年度の実験で得られた肝組織を用いて肝線維化や肝内炎症の程度を解析した．シリウスレッド染色の結果，FFC食餌負荷群では，KOマウスで染色領域が減弱していた．同様にα-SMA染色もFFC食餌負荷群では，KOマウスで染色領域が減弱していた．
マクロファージマーカーであるF4/80免疫染色の検討では，炎症細胞浸潤はFFC食負荷KO群で軽減していた．また，TUNELアッセイの結果，アポトーシスはエピレグリンKOマウスで減弱していた．引き続き組織，生化学的な解析をすすめていく予定である．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脂肪性肝疾患を背景とした肝線維化の過程における肝再生機構について明らかにすることを目的としている本研究においては，2022年度は，Epiregulin遺伝子欠損（KO）マウスへの食事負荷NASH誘導を行い，肝組織標本作成，血液生化学検査をおこなった．また2023年度は肝の組織学的解析（Sirius-red染色，F4/80およびTUNEL染色）を行った．おおむね当初の予定通りに研究が進行している．
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| Strategy for Future Research Activity |
おおむね当初の計画通り実験が進んでいるため，2024年度は，前年度までに得られた肝組織や血清などを用い，レプチン値測定（ELISA）および遺伝発現解析（TNF-α，MCP-1，ACTA2，Collagen1α1など）を予定している．
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