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免疫賦活およびウイルス宿主免疫抑制機構の抑制によるB型肝炎治療の開発

Research Project

Project/Area Number 22K07991
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

村田 一素  自治医科大学, 医学部, 教授 (40345971)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 仲屋 友喜  自治医科大学, 医学部, 講師 (00713562)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
KeywordsB型慢性肝炎 / 免疫賦活 / 宿主免疫抑制機構
Outline of Research at the Start

B型肝炎ウイルス(HBV)感染症は、HBVの逆転写酵素を阻害する核酸アナログ製剤(NUC)
の登場により病態制御が可能となった。しかし、B型肝炎ウイルス(HBV) の完全排除に至る
例は少なく、ほとんどの症例では継続治療が必要であることから、新たな治療戦略が求めら
れている。HBVが排除できない要因として、HBVが宿主免疫を抑制している可能性が想定さ
れ、同機構の抑制は重要な治療戦略の一つと成り得る。そこで、本研究では、HBVによる宿
主免疫抑制機構を解明し、この戦略を新薬開発に繋げるための基礎研究を行う。

Outline of Annual Research Achievements

B型肝炎ウイルス (HBV)による慢性化機序として、HBVが何らかの宿主因子を利用して複製しているとの仮説を立てた。そこで、複数の宿主因子を各siRNAでノックダウンした後に、HBV感染受容体NTCPを発現する肝がん細胞株 (HepG2-NTCP)にHBVを感染させ、ノックダウンによりHBVの複製が抑制された宿主因子を複数同定し、さらに有望な宿主因子Xに注目した。
宿主因子Xは、HBVコア蛋白 (HBc)に結合するも他のHBVコンポーネントには結合しなかった。HBcを強制発現させた細胞株に宿主因子Xを移入すると、宿主因子Xの容量依存性にHBcのユビキチン化が抑制された。一方、これらの反応は、ユビキチン化抑制剤でキャンセルされた。さらに、宿主因子XとHBcの各々の結合部位を同定し、宿主因子Xのうち、HBcには結合するもののユビキチン化を起こさない蛋白を作成し、宿主因子X, HBcとともに細胞内に移入させるとHBcはユビキチン化を受けるとともに細胞内HBcは減少した。これらのことから我々は、HBcが宿主因子Xと結合することにより、HBVは宿主によるproteasomal degradationから回避していることを明らかにした。
そこで、HBcと宿主因子Xとの会合を阻止すれば、HBVは宿主細胞内でproteasomal degradationを介して排除されるため、新たなHBV治療に成り得ると考えている。現在、我々は宿主因子XとHBcとの結合を乖離させる薬剤の開発を目指し、同スクリーニング系の開発を行っている。
さらに、スクリーニングにて得られた候補薬剤の検証のために新たな標識HBV感染系を完成させた。今年度中に候補薬剤を同定し、同標識HBV感染系にて確認を行い、新たな治療の創出を目指したい。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々は本研究により、HBVが宿主因子Xを利用して、宿主による排除から回避していることを明らかにすることが出来た。すなわち、研究実施計画の主な目的は完遂出来ており、かつ、新たな薬剤開発のためのスクリーニング系の開発も同時に行っていることことから、研究はおおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

スクリーニング系の開発は、北海道大学前仲教授との共同研究により、助言をいただきながら推進している。また、今年度中に低分子化合物ライブラリーを用いて薬剤スクリーニングを行うことを計画している。一方、スクリーニングにて得られた候補薬剤の検証のために新たな標識HBV感染系を完成させた。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2023 2022

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 4 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Cases of Rapid Hepatitis B Surface Antigen Reduction after COVID-19 Vaccination2023

    • Author(s)
      Osawa Yosuke、Ohtake Takaaki、Suto Daisuke、Akita Takayuki、Yamada Hidehiko、Kohgo Yutaka、Murata Kazumoto
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 62 Issue: 1 Pages: 51-57

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.0842-22

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • Year and Date
      2023-01-01
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  • [Journal Article] TRIM26 positively affects hepatitis B virus replication by inhibiting proteasome-dependent degradation of viral core protein2023

    • Author(s)
      Nakaya Yuki、Nishizawa Tsutomu、Nishitsuji Hironori、Morita Hiromi、Yamagata Tomoko、Onomura Daichi、Murata Kazumoto
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 13584-13584

    • DOI

      10.1038/s41598-023-40688-3

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possible biological mechanisms of entecavir vs. tenofovir disoproxil fumarate on reducing the risk of HCC2023

    • Author(s)
      Murata K, Mizokami M
    • Journal Title

      J Gastroenterol Hepatol

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 683-691

    • DOI

      10.1111/jgh.16178

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Infection Dynamics and Genomic Mutations of Hepatitis E Virus in Naturally Infected Pigs on a Farrow-to-Finish Farm in Japan: A Survey from 2012 to 20212023

    • Author(s)
      Takahashi Masaharu、Kunita Satoshi、Nishizawa Tsutomu、Ohnishi Hiroshi、Primadharsini Putu Prathiwi、Nagashima Shigeo、Murata Kazumoto、Okamoto Hiroaki
    • Journal Title

      Viruses

      Volume: 15 Issue: 7 Pages: 1516-1516

    • DOI

      10.3390/v15071516

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  • [Journal Article] Development of a HiBiT-tagged reporter hepatitis E virus and its utility as an antiviral drug screening platform2023

    • Author(s)
      Nagashima Shigeo、Primadharsini Putu Prathiwi、Nishiyama Takashi、Takahashi Masaharu、Murata Kazumoto、Okamoto Hiroaki
    • Journal Title

      Journal of Virology

      Volume: 97 Issue: 9

    • DOI

      10.1128/jvi.00508-23

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  • [Journal Article] Development and Characterization of Efficient Cell Culture Systems for Genotype 1 Hepatitis E Virus and Its Infectious cDNA Clone2023

    • Author(s)
      Primadharsini Putu Prathiwi、Nagashima Shigeo、Tanaka Toshinori、Jirintai Suljid、Takahashi Masaharu、Murata Kazumoto、Okamoto Hiroaki
    • Journal Title

      Viruses

      Volume: 15 Issue: 4 Pages: 845-845

    • DOI

      10.3390/v15040845

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  • [Journal Article] No increased risk of hepatocellular carcinoma after eradication of hepatitis C virus by direct-acting antivirals, compared with interferon-based therapy2022

    • Author(s)
      Korenaga M, Murata K, Izumi N, Tamaki N, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Suda G, Nishiguchi N, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Yamasaki K, Ide T, Toda N, Kanda T, Nirei K, Ueno Y, Haga H, Nishigaki Y, Nakane K, Omata M, Mochizuki H, Aoki Y, Imamura M, Kanto T, Mizokami M
    • Journal Title

      Global Health & Medicine

      Volume: 4 Issue: 4 Pages: 216-224

    • DOI

      10.35772/ghm.2022.01026

    • ISSN
      2434-9186, 2434-9194
    • Year and Date
      2022-08-31
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  • [Journal Article] Feasibility, safety and tolerability of the CREB-binding protein/β-catenin inhibitor OP-724 in patients with advanced primary biliary cholangitis: an investigator-initiated, open-label, non-randomised, two-centre, phase 1 study2022

    • Author(s)
      Kimura M, Ogawa E, Harada K, Imamura J, Saito M, Ikura Y, Yatsuhashi H, Murata K, Miura K, Ieiri I, Tanaka A, Kimura K
    • Journal Title

      BMJ Open Gastroenterol

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: e001001-e001001

    • DOI

      10.1136/bmjgast-2022-001001

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  • [Journal Article] Ritonavir Blocks Hepatitis E Virus Internalization and Clears Hepatitis E Virus In Vitro with Ribavirin2022

    • Author(s)
      Primadharsini Putu Prathiwi、Nagashima Shigeo、Takahashi Masaharu、Murata Kazumoto、Okamoto Hiroaki
    • Journal Title

      Viruses

      Volume: 14 Issue: 11 Pages: 2440-2440

    • DOI

      10.3390/v14112440

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of CBP/β-catenin signaling ameliorated fibrosis in cholestatic liver disease2022

    • Author(s)
      Kimura Masamichi、Nishikawa Koji、Osawa Yosuke、Imamura Jun、Yamaji Kenzaburo、Harada Kenichi、Yatsuhashi Hiroshi、Murata Kazumoto、Miura Kouichi、Tanaka Atsushi、Kanto Tatsuya、Kohara Michinori、Kamisawa Terumi、Kimura Kiminori
    • Journal Title

      Hepatology Communications

      Volume: 6 Issue: 10 Pages: 2732

    • DOI

      10.1002/hep4.2043

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  • [Journal Article] Subclinical hepatitis E virus (HEV) infection detected by nucleic acid amplification test on blood donation: short-term positivity for immunoglobulin G class of antibody against HEV2022

    • Author(s)
      Hasegawa Izumi、Nakano Tatsunori、Koguchi Hiroki、Jinno Naruomi、Hirashima Noboru、Nagashima Shigeo、Takahashi Masaharu、Murata Kazumoto、Okamoto Hiroaki
    • Journal Title

      Clinical Journal of Gastroenterology

      Volume: 15 Issue: 4 Pages: 750-754

    • DOI

      10.1007/s12328-022-01635-3

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Enterococcus casseliflavus KB1733 isolated from a traditional Japanese pickle induces interferon-lambda production in human intestinal epithelial cells2022

    • Author(s)
      Satomi S, Kokubu D, Inoue T, Sugiyama M, Mizokami M, Suzuki S, Murata K
    • Journal Title

      Microorganisms

      Volume: 10 Issue: 4 Pages: 827-827

    • DOI

      10.3390/microorganisms10040827

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  • [Journal Article] Effects of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen reduction with interferon-lambda 3 induction in chronic hepatitis B patients2022

    • Author(s)
      Umemura M, Ogawa K, Morikawa K, Kubo A, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Shigesawa T, Shimazaki T, Kimura M, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Nakai M, Sho T, Suda G, Natsuizaka M, Ono K, Murata K, Sugiyama M, Mizokami M, Sakamoto N
    • Journal Title

      Hepatol Res

      Volume: 52 Issue: 7 Pages: 586-596

    • DOI

      10.1111/hepr.13768

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  • [Presentation] 肝細胞特異的に高発現する内在性レトロウイルス由来因子の 肝癌抑制機能2023

    • Author(s)
      仲屋友喜、村田一素
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  • [Presentation] Trim26 helps HBV replication by inhibiting proteasome-dependent degradation of HBV core protein2023

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      Nakaya Y, Murata K
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      第27回 日本肝臓学会大会 (JDDW 2023)
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  • [Presentation] Hepatitis B virus hijack host TRIM26 to avoid proteasome-dependent degradation of viral core protein2023

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      Murata K, Nakaya Y, Nishizawa T, Onomura D, Yamagata T, Morita H, Nishiguchi H
    • Organizer
      Annual meeting of the American Association for the Study of liver diseases
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  • [Presentation] 宿主免疫逃避機構の抑制による抗HBV効果の解析2022

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      仲屋友喜、村田一素
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      第26回日本肝臓学会大会(JDDW2022)
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  • [Presentation] 発光タグHiBiTを保有する組換えE型肝炎ウイルスの開発と薬剤スクリーニングへの応用2022

    • Author(s)
      長嶋茂雄、プトウ プラティウィ プリマダルシニ、西山尚志、高橋雅春、村田一素、岡本宏明
    • Organizer
      第69回日本ウイルス学会学術集会
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      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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