免疫賦活およびウイルス宿主免疫抑制機構の抑制によるB型肝炎治療の開発
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22K07991
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
村田 一素 自治医科大学, 医学部, 教授 (40345971)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仲屋 友喜 自治医科大学, 医学部, 講師 (00713562)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | B型慢性肝炎 / 免疫賦活 / 宿主免疫抑制機構 |
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| Outline of Research at the Start |
B型肝炎ウイルス(HBV)感染症は、HBVの逆転写酵素を阻害する核酸アナログ製剤(NUC)
の登場により病態制御が可能となった。しかし、B型肝炎ウイルス(HBV) の完全排除に至る
例は少なく、ほとんどの症例では継続治療が必要であることから、新たな治療戦略が求めら
れている。HBVが排除できない要因として、HBVが宿主免疫を抑制している可能性が想定さ
れ、同機構の抑制は重要な治療戦略の一つと成り得る。そこで、本研究では、HBVによる宿
主免疫抑制機構を解明し、この戦略を新薬開発に繋げるための基礎研究を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
B型肝炎ウイルス (HBV)の感染を許容するNTCP発現肝がん細胞株 (HepG2-NTCP)に複数の宿主因子を各siRNAにてノックダウンし、HBV複製が抑制された宿主因子の中から、宿主因子Xを同定した。HBVを感染させたHepG2-NTCPに対して宿主因子XをノックダウンするとHBV DNA量およびHBc蛋白発現は低下した。免疫沈降Westen blotにて宿主因子Xは、HBcまたはp22crに結合するもHBX, ポリメラーゼには結合しなかった。また、細胞内においても宿主因子XとHBcが結合することをProximity ligation assayにて確認した。さらに、HBcを移入した後に宿主因子Xを移入すると宿主因子Xの容量依存性にHBCのユビキチン化が抑制された。以上より、宿主因子XはHBVのコア蛋白 (HBc)と結合し、HBcのproteasomal degradationを抑制することが判明した。さらに、宿主因子XとHBcの各々の結合部位を同定し、宿主因子Xのうち、HBcに結合はするもののユビキチン化を起こさない蛋白（dominant negative)を作成し、宿主因子X、HBcとともに細胞に移入させるとHBcはユビキチン化を受けるとともに細胞内HBcは減少した。すなわち、HBcは宿主因子Xと結合することによりユビキチン化およびproteasomal degradationを回避していると考えられた。そこで、我々は宿主因子XとHBcの結合を乖離させる薬剤の開発を考慮し、同スクリ-ニング系の開発を現在行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々は現時点でHBVが細胞内proteasomeによる排除に対する逃避機構の一部を解明し、現在、新たな薬剤開発のためのスクリーニング系の開発中である。これらは、研究開始時の研究実施計画にほぼ沿っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度中に同スクリーニング系の開発および検証を行い、早々に低分子化合物ライブラリーを用いて薬剤スクリーニングを行うことを計画している。一方、スクリーニングにて得られた候補薬剤の検証のために、新たな標識HBV感染系の開発も同時に行っている。
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] No increased risk of hepatocellular carcinoma after eradication of hepatitis C virus by direct-acting antivirals, compared with interferon-based therapy2022
Author(s)
Korenaga M, Murata K, Izumi N, Tamaki N, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Suda G, Nishiguchi N, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Yamasaki K, Ide T, Toda N, Kanda T, Nirei K, Ueno Y, Haga H, Nishigaki Y, Nakane K, Omata M, Mochizuki H, Aoki Y, Imamura M, Kanto T, Mizokami M
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Journal Title
Global Health & Medicine
Volume: 4
Issue: 4
Pages: 216-224
DOI
ISSN
2434-9186, 2434-9194
Year and Date
2022-08-31
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Feasibility, safety and tolerability of the CREB-binding protein/beta-cathenin inhibitor OP-724 in patients with advanced primary biliary cholangitis: an investigator-initiated, open-label, non-randomized, phase 1 study.2022
Author(s)
Kimura M, Ogawa E, Harada K, Imamura J, Saito M, Ikura Y, Yatsuhashi H, Murata K, Miura K, Ieiri I, Tanaka A, Kimura K
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Journal Title
BMJ Open Gastroenterol
Volume: 9
Issue: 1
Pages: e001001-e001001
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen reduction with interferon-lambda 3 induction in chronic hepatitis B patients2022
Author(s)
Umemura M, Ogawa K, Morikawa K, Kubo A, Tokuchi Y, Yamada R, Kitagataya T, Shigesawa T, Shimazaki T, Kimura M, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Izumi T, Nakai M, Sho T, Suda G, Natsuizaka M, Ono K, Murata K, Sugiyama M, Mizokami M, Sakamoto N
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 52
Issue: 7
Pages: 586-596
DOI
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Peer Reviewed
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