| Project/Area Number |
22K07997
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今坂 舞 兵庫医科大学, 医学部, 助教 (50759553)
西浦 弘志 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90284760)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 免疫老化関連T細胞 / 自己免疫性膵炎 / オステオポンチン / CD153 / 免疫老化 / T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
加齢に伴い、個体の免疫機能は外来病原体に対する獲得免疫応答の低下（易感染性）や過剰な炎症反応（慢性炎症）などの特徴的な変化を示し、「免疫老化」と呼ばれている。免疫老化は、ガンを含むさまざまな加齢関連疾患に関与するが、特にT細胞を産生する胸腺の機能は早期に低下（退化萎縮）することから、免疫細胞の全体的な機能劣化はT細胞がもっとも影響すると考えられている。本研究では免疫老化関連T細胞が若齢時より顕著に増加し、膵臓、肝臓、唾液腺などに自己免疫疾患様の病態を自然発症するユニークなマウスモデルをもいて、その病態を解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アポトーシス関連蛋白RP(ribosomal protein)S19に変異型を置換したRPS19 KIマウス（以下Nishiuraマウス）は生理的環境下で加齢に伴い唾液腺、膵臓、肝臓に免疫老化関連T細胞
（Senescence-associated T細胞; SA-T細胞）が集簇し、実質細胞（腺房細胞、肝細胞）の脱落と線維化を伴いながら、それぞれシェーグレン症候群、自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis; AIP）様、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を自然発症する。
これまでの解析からNishiuraマウスでは、週齢が増すごとにそれら臓器にCD153陽性T細胞が集簇し、CD153(+)SA-T細胞を移入することで、KIマウスにおける病態が促進される。またCD153(+)SA-T細胞が産生する血中オステオポンチン(OPN)濃度が上昇することを明らかにした。
RNAシークエンス解析からSA-T細胞が（老化した）B細胞を活性化し、自己抗体を産生する過程でGPR-X遺伝子がその活性化に関与していることを明らかにした。
このGpr-Xについてその機能を抑制するペプチド、抗体、低分子化合物をそれぞれ作製し、その病態の抑制機能を調べた。その結果、血中OPN濃度はそれぞれの濃度依存的に低下することを明らかにした。また、病理学的検討においても、リンパ球浸潤の抑制、線維化の抑制も確認することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Gpr-Xタンパクに対する市販の抗体がなく、新規に作製する必要があったが、いくつかの抗体を得ることができ、病態改善効果の検討と平行しながら、その抗体の特異性を確認している。
低分子化合物のスクリーニングでは、そのスクリーニング系の構築に時間を要したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
①GPR-Xを標的とした治療薬の開発；GPRは7回膜貫通型受容体で、特にGPR-Xはオーファンレセプターとして知られている。長い細胞外領域を持つ接着性GPRファミリーに属しているため、その領域にターゲットを絞り、中和抗体を設計、作製したが、その評価を最終年度に確定させる。評価は病理、血中OPN濃度を指標とする。
②マウス自己免疫性膵炎のマーカーの検出；RPS19 KIマウスと野生型マウスの①血液、②膵臓の抽出液、を用いたプロテオーム、メタボローム解析を行い、指標となるタンパク質の抽出を行う（ヒト自己免疫性膵炎では血中IgG4が上昇することが知られているが、マウスではこの測定が困難であるため）。
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