胆汁酸を起点とした肝筋連関の解明と肝性サルコペニアの診断・治療

Research Project

Project/Area Number	22K08011
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research Institution	Mie University
Principal Investigator	岩佐元雄三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (80378299)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中川勇人三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609) 江口暁子三重大学, 医学系研究科, 特任准教授(研究担当) (00598980)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	サルコペニア / リトコール酸 / 分岐差アミノ酸 / 肝硬変 / 慢性肝疾患 / 胆汁酸
Outline of Research at the Start	慢性肝疾患患者ではサルコペニア（筋肉量の減少と筋力の低下）を併発する頻度が高く、予後悪化とも関連しているため、その原因を明らかにすることは臨床上の重要な課題である。近年肝臓で合成される一次胆汁酸、および腸内細菌により修飾され合成される二次胆汁酸に様々な生理作用が存在することが明らかとなり、実際に治療応用されるなど注目を集めている。本提案では特にリトコール酸の生理学的機能とその作用機序に焦点を当て、胆汁酸を起点とした肝筋連関の解明を行うとともに、胆汁酸分画を用いた肝性サルコペニア併発のバイオマーカーの創出や胆汁酸分画アナログによる肝性サルコペニアの新規治療法の開発へと発展させることを目指す。
Outline of Annual Research Achievements	サルコペニアを併発した慢性肝疾患の予後は不良であるが、機序の全容は明らかにされていない。筋量の維持に分岐鎖アミノ酸（BCAA）が使用されているが、さらなる治療法の開発が求められている。そこで、肝性サルコペニアと胆汁酸成分、特にリトコール酸(LCA)を含むG-protein-coupled receptor 5 (TGR5)リガンドに着目した検討を行った。四塩化炭素を10週間投与して作製した肝硬変(LC)ラットにBCAAを6週間投与し、腓腹筋の重量や遺伝子発現、胆汁酸成分を測定した。LCラットにおいて、腓腹筋量/全体重の比はBCAA投与により有意に増加した（p＜0.05）。また、LCラットの腓腹筋で上昇したmuscle atrophy F-box protein (MafBx)等のタンパク質分解関連遺伝子は、BCAA投与により有意に低下した（p＜0.05）。注目すべきことに、LCA/全胆汁酸比はBCAA投与により有意に改善していた（p＜0.05）。 LC患者113例の胆汁酸成分を測定し、psoas muscle area index (PMI)との相関や生存率を解析した。LC患者において、PMI値は血清LCA値（p＜0.01）やLCA/全胆汁酸比（p＜0.05）と有意に相関した。さらに、LCA を含むTGR5リガンドは、PMIの低いLC患者（男6.36、女3.92cm2/m2以下)で有意に低下した（p＜0.05）。観察期間1005±471日の間に23例が死亡し、LCA低値群（＜0.32μmol/L: AUC0.649）の予後は不良であった（p＜0.01）。今後、マウス骨格筋細胞株(C2C12)にLCAやTGR5 antagonist・agonistを添加し、その変化を検討する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 近年二次胆汁酸の生理作用が明らかになっているが、ラット及びヒト血清を用いた研究を通して、長寿との関連が示唆されているリトコール酸(LCA)値が肝硬変ラットやヒトの骨格筋量と相関し、予後予測にも使用できることを見出した。
Strategy for Future Research Activity	引き続き、マウス骨格筋細胞株(C2C12)にリトコール酸(LCA)やG-protein-coupled receptor 5 (TGR5) antagonist・agonistを添加し、その変化を検討する予定である。