PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma
| Project/Area Number |
22K08023
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
小松 嘉人 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60333598)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
須田 剛生 北海道大学, 医学研究院, 講師 (20447460)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 肝細胞癌 / 癌幹細胞 / HCC / PARP阻害剤 / がん幹細胞 / Lenvatinib / 薬剤耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、肝癌の治療抵抗性の原因として、癌幹細胞が関与していることを明らかにしてきた。PARP阻害剤は、DNA損傷修復関連遺伝子に変異のある癌腫において、合成致死を引き起こすことで抗腫瘍効果が期待できるが、癌幹細胞では他の薬剤同様にPARP阻害剤に抵抗性を示すことが知られている。そこで、本研究では、肝癌幹細胞のPARP阻害剤耐性に注目し、そのメカニズムの解明、さらに申請者らが肝癌幹細胞を強く抑制することを明らかにしたLenvatinibと併用することでDNA損傷修復機構を抑制し、PARP阻害剤による合成致死を誘導する新規治療法の開発を目指すものである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝癌幹細胞のPAPR阻害剤耐性のメカニズムを解析するべく、実験を継続した。我々が樹立した、CD４４高発現、CD１３３高発現の幹細胞では、細胞周期解析を行うと、PAPR阻害剤の感受性が高まるとされる、G2/M期の増加が見られたものの、相同組換えの頻度に有意な変化はなく、PAPR阻害剤の耐性を示すことができなかった。また、CD44を２種類のsiRNAにてノックダウンした肝癌細胞株においても、相同組換えの頻度に有意な変化は見られなかった。代表的なDNA切断薬である、CPT-11およびEtoposideを肝癌細胞株に投与すると、CD４４だけでなくCD１３３の上昇が認められた。一方、複数のPAPR阻害剤（Olaparib、Niraparib、Talazoparib、Rucaparib）を、肝癌細胞株に投与すると、mRNAレベルではCD133の上昇は見られなかったが、すべての阻害剤でCD４４が上昇しており、CD４４がPAPR阻害剤の耐性に関与している可能性が考えられた。
代表的なPARPである、PARP１について２種類のsiRNAにてノックダウンした肝癌細胞株においては、PAPR阻害剤に対して耐性をしめすものの、CD44、CD133の上昇は認められなかった。
DNA２本鎖切断の修復機構には、相同組換えの他に、非相同末端結合 があり、そのうちDNA末端のマイクロホモロジーを利用する代替的なもの（alternarive end joining）に、DNAポリメラーゼQが知られてり、我々が樹立した、肝癌幹細胞において、高発現していることがわかった。これらより、相同組換え以外のDNA修復機構とPARP阻害剤の耐性について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
我々が確立した肝癌幹細胞において、PAPR阻害剤に対する耐性をうまく再現できず、肝癌幹細胞を他の方法で分離を試みているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
他の肝癌幹細胞の分離方法にて、PARP阻害剤耐性に関わる因子の同定を進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma2023
Author(s)
Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klumpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Bridgewater JA
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Journal Title
New England Journal of Medicine
Volume: 388
Issue: 3
Pages: 228-239
DOI
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[Journal Article] Analysis of the Pancreatic Cancer Microbiome Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration-Derived Samples2022
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Nakano S, Kawamoto Y, Komatsu Y, Saito R, Ito K, Yamamura T, Harada K, Yuki S, Kawakubo K, Sugiura R, Kato S, Hirata K, Hirata H, Nakajima M, Furukawa R, Takishin Y, Nagai K, Yokota I, Ota KH, Nakaoka S, Kuwatani M, Sakamoto N.
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Journal Title
Pancreas
Volume: 51
Issue: 4
Pages: 351-357
DOI
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