PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma
Project/Area Number |
22K08023
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
|
Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
小松 嘉人 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60333598)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
須田 剛生 北海道大学, 医学研究院, 講師 (20447460)
|
Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
|
Keywords | HCC / 癌幹細胞 / PARP阻害剤 / 肝細胞癌 / がん幹細胞 / Lenvatinib / 薬剤耐性 |
Outline of Research at the Start |
申請者らは、肝癌の治療抵抗性の原因として、癌幹細胞が関与していることを明らかにしてきた。PARP阻害剤は、DNA損傷修復関連遺伝子に変異のある癌腫において、合成致死を引き起こすことで抗腫瘍効果が期待できるが、癌幹細胞では他の薬剤同様にPARP阻害剤に抵抗性を示すことが知られている。そこで、本研究では、肝癌幹細胞のPARP阻害剤耐性に注目し、そのメカニズムの解明、さらに申請者らが肝癌幹細胞を強く抑制することを明らかにしたLenvatinibと併用することでDNA損傷修復機構を抑制し、PARP阻害剤による合成致死を誘導する新規治療法の開発を目指すものである。
|
Outline of Annual Research Achievements |
我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD44とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP1の発現が優位に高かった。 引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。 引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD133をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD44およびCD133をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。 今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
PARP阻害剤では、HCC幹細胞で薬剤耐性をうまくしめせなかったため。
|
Strategy for Future Research Activity |
DNA損傷修復に関わる、その他の薬剤でHCC幹細胞において耐性を示すメカニズムを明らかにしていく。
|
Report
(1 results)
Research Products
(14 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma2023
Author(s)
Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klumpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Bridgewater JA
-
Journal Title
New England Journal of Medicine
Volume: 388
Issue: 3
Pages: 228-239
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
-
[Journal Article] Analysis of the Pancreatic Cancer Microbiome Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration-Derived Samples2022
Author(s)
Nakano S, Kawamoto Y, Komatsu Y, Saito R, Ito K, Yamamura T, Harada K, Yuki S, Kawakubo K, Sugiura R, Kato S, Hirata K, Hirata H, Nakajima M, Furukawa R, Takishin Y, Nagai K, Yokota I, Ota KH, Nakaoka S, Kuwatani M, Sakamoto N.
-
Journal Title
Pancreas
Volume: 51
Issue: 4
Pages: 351-357
DOI
Related Report
Peer Reviewed
-
-
-
[Presentation] 肝硬変体液貯留に対するトルバプタン投与症例における尿NGAL測定の有用性2022
Author(s)
中井 正人, 森川 賢一, 吉田 苑永, 細田 峻一, 久保 彰則, 得地 祐匡, 北潟谷 隆, 山田 錬, 大原 正嗣, 荘 拓也, 須田 剛生, 小川 浩司, 坂本 直哉
Organizer
第58回日本肝臓学会総会
Related Report
-
-
-