| Project/Area Number |
22K08024
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
志賀 永嗣 東北大学, 大学病院, 助教 (20583355)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
角田 洋一 東北大学, 大学病院, 助教 (50509205)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | チオプリン / NUDT15遺伝子多型 / 炎症性腸疾患 / NUDT15 / 胎児 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症性腸疾患ではチオプリン製剤を若年から使用するため、妊娠・出産への影響が懸念される。日本人はNUDT15遺伝子多型によりチオプリンの代謝能に大きな違いがあり、妊婦と胎児の遺伝子型の違いから妊婦の服用したチオプリンが胎児に毒性を発揮する可能性がある。
チオプリン服用中の母体から出生した児と両親のトリオのゲノムDNA検体を解析し、フェノタイプとしては異常が無くとも、胎児のゲノムDNAに構造異常や変異モザイクがないか、薬剤耐性を得るような遺伝的選択が起きていないか、背景を揃えた限定した検体で詳細に解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な疾患の治療薬の中には妊娠中の使用が禁忌とされている薬剤が一部に認められる。一方で、難病や慢性疾患などの患者が妊娠した場合は、妊娠中であっても薬剤の使用を継続せざるを得ない場合も現実的には存在する。妊娠と薬剤の問題は多くは実験動物などにおける妊娠毒性研究結果を基にしているが、そこだけでは人の影響をしっかりと評価できているとは限らない。
本研究で注目している薬剤は人の遺伝子多型によってその薬効が大きく異なる薬剤で、妊娠時に服用した場合に、母体は問題ない遺伝子型であっても、遺伝子型が異なる可能性のある胎児にとっては大きな問題となってしまう可能性がある。チオプリン製剤は、体内で退社され６－（デオキシ）チオグアニンとなり、DNAやRNAにグアニン類似物質としてとりこまれることで、DNA/RNA合成を阻害する。NUDT15遺伝子多型によってチオプリンの最終代謝能力が低下している人ではチオプリンが過剰に作用し白血球減少などの血液毒性がおこる。一方で、胎児にとってこの薬剤の影響がどの程度あるかは未知数であるが、血液毒性意外に、ゲノムDNAの以上（変異）の獲得のリスクが想像される。
そこで本研究では、チオプリン服用中の患者から生まれた児のde novo変異について全ゲノムシーケンスを用いた解析を行っている。これまでチオプリン服用中妊娠トリオ２４組の全ゲノムシーケンスをおこない新規変異数の推定を開始している。複数の推定手法を用い、新規変異を推定し、その変異周囲のマッピングについて目視での確認を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定を超えるサンプル数での解析が進められている。
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| Strategy for Future Research Activity |
解析サンプル数を増やすほか、チオプリンを服用していないときの妊娠での解析も行い、変異出現数のカウントを行いながら、薬剤の影響・NUDT15遺伝子型による影響などを評価するための比較を行う。
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