胆汁酸代謝を担う腸内細菌叢の改良によるNAFLDに対する新規治療法の開発

• Project/Area Number: 22K08044
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Osaka Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 横濱 桂介 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤医師 (70880110)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朝井 章 大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (30622146) ; 大濱 日出子 大阪医科薬科大学, 医学部, 非常勤医師 (60794782) ; 小谷 卓矢 大阪医科薬科大学, 医学部, 特別職務担当教員(講師) (80411362)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: NASH / 腸内細菌叢 / NAFLD / 胆汁酸 / 非アルコール性脂肪性肝疾患

Outline of Research at the Start

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の有病率は高いが、未だ効果的な治療法がない。腸内細菌叢により1次胆汁酸から合成される2次胆汁酸は、肝細胞におけるコレステロールからの胆汁酸合成を阻害し肝脂肪化を増悪させるが、NAFLD患者では2次胆汁酸を合成する腸内細菌が増加する事が判明している。我々は先行研究にて腸内細菌叢の変化による胆汁酸制御を介してNAFLDの肝脂肪化が改善する事を発見したが、腸内細菌叢の2次胆汁酸制御機構については未だ不明な点が多い。本研究は、腸内細菌叢による胆汁酸代謝及び肝脂肪化への影響を明らかにすることにより、NAFLDを改善させる画期的な治療に繋がることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

メタボリックシンドロームの肝病変であるNAFLDは、病理組織所見あるいは画像所見にて肝の脂肪変性を認め、アルコール等の他の疾患を除外した病態と定義されている。NAFLDの有病率は中年男性、高齢女性にて特に高いが、本邦では全体人口の9－30％と年々増加傾向にあり、小児から高齢までいずれの年代でも発症する事が明らかとなっている。そのNAFLD患者は、末期になると肝疾患（肝硬変、肝細胞癌）、心血管イベント、脳血管障害、悪性疾患等を高率に合併する為、予後が悪い。現在、NAFLDに対する治療は、運動栄養療法による生活習慣改善が第一選択として推奨されている。しかし、NAFLD患者では、生活習慣改善を長期間に渡り継続する事が難しく、いずれNAFLDは増悪してしまう。今回、我々は腸内細菌叢を介した胆汁酸のNAFLDへの影響に着目した。胆汁酸には1次胆汁酸と2次胆汁酸が存在するが、2次胆汁酸は再吸収されると肝細胞でのコレステロールからの胆汁酸合成を阻害し、肝脂肪化を増悪させる。その2次胆汁酸は腸内細菌叢により1次胆汁酸から合成されるが、NAFLDでは2次胆汁酸を合成する腸内細菌が増加する事が判明しているが、しかしながら、腸内細菌叢の2次胆汁酸制御機構については未だ不明な点が多い。
本研究は、腸内細菌叢による胆汁酸代謝及び肝脂肪化への影響を調べ、腸内細菌叢を介する胆汁酸の制御によりNAFLDを改善させる画期的な治療の開発を目的としている。
2022年度は、NAFLDマウスを用い、一般的な食事療法と同じように通常食に戻すことにより、腸内細菌叢の多様性は健常マウスと同様に改善した。2023年度は、モデルマウスの作成から便検体、口腔内細菌叢の採取を行ったところ、口腔内細菌叢も健常マウスと同様まで改善していた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

モデルマウス作成に時間がかかるため。

Strategy for Future Research Activity

NASHに対する治療が腸内細菌のみならず、口腔内細菌叢に影響すると想定されており、それがこのNASHの改善にどのように影響しているのか検討する。