| Project/Area Number |
22K08065
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | National Center for Global Health and Medicine |
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Principal Investigator |
人見 祐基 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, 疾患ゲノム研究室長 (10525819)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / 疾患感受性遺伝子領域 / ゲノム編集 / CXCR5 / CD58 / PTPN2 / post-GWAS |
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| Outline of Research at the Start |
ゲノムワイド関連解析（GWAS）の活用によって、多数の原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子領域が同定されてきた。しかし、遺伝学的研究の成果をPBCの発症機序の解明や医療応用へと展開するためには、橋渡しを目的としたさらなる研究（post-GWAS 研究）が必須であるにもかかわらず、これまでにほとんど実施されていない。
本研究では、PBC感受性遺伝子領域を対象に、GWAS・生物情報学的解析・機能解析を融合した多角的かつ網羅的な解析を実施し、Causal variantとEffector geneの同定、PBC発症機序の解明、さらには個別化医療への展開を目指すpost-GWAS研究を実施する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、慢性進行性の胆汁鬱滞性肝疾患であり、胆管上皮細胞に対する自己免疫反応の関与が示唆されている一方で、その発症および進展機序は未だ不明なままである。
申請者らの研究グループはこれまでに、疾患の罹りやすさに関連する遺伝子領域を網羅的に探索するゲノムワイド関連解析（GWAS）を用いて、ヒト白血球抗原遺伝子群（HLA）をはじめとする多数の日本人PBC感受性遺伝子領域を同定するとともに（Hitomi Y, et al. 2019; Hitomi Y, et al. 2024; 他）、英国などの研究グループとの国際共同研究によるGWASメタ解析を実施してきた（Cordell HJ, et al. 2021; Asselta R, et al. 2021）。
令和6年度は、PBC感受性との非常に強い統計学的関連を示し（P=7.0E-38）、B細胞の分化や成熟において重要な役割を担うCXCR5を対象として、発症に直接寄与する機能的バリアント（causal variant）の同定および発症機序の解明を目的としたin silico解析・in vitro機能解析を実施した。その結果、causal variantとしてrs57494551を同定するとともに、このrs57494551がB細胞におけるCXCR5発現量を転写因子TEAD3を介して直接制御することをゲノム編集技術のPrime Editorを用いて発見し、CXCR5に由来するPBC発症機序を解明した。
また、PBC患者の肝生検組織のトランスクリプトーム解析により、疾患活動性の高い群は低い群と比較して肝臓におけるCXCR5発現量が有意に高いことを見出した。さらに、免疫組織化学により、PBC患者の門脈領域へのCXCR5陽性B細胞の浸潤を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画通り、国際GWASメタ解析にて同定されたPBC感受性遺伝子の一部について、発症に寄与する機能的なバリアント（causal variant）の同定、および、そのバリアントに起因する発症分子メカニズムの解明に、それぞれ至ったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
国際GWASメタ解析にて同定されたその他のPBC感受性遺伝子領域について、発症に寄与する機能的なバリアント（causal variant）の候補からの絞込み、および、バリアントに起因する発症分子メカニズムの解明をさらに推進するために、以下の解析を実施する。
１．すべてのPBC感受性遺伝子を対象としたin vitroの機能解析、特に、ゲノム編集技術を駆使し、よりcausalvariantに特化した解析を実施する。
２．バリアントによる遺伝子発現への影響を検討するためのeQTL解析を、複数の信頼できるデータベースを用いて実施する。
３．血清や末梢血単核球を用いた発現解析を実施する。
４．他の自己免疫性肝疾患のデータを参照することにより、PBCとそれ以外の疾患における遺伝的背景の違いを明らかにする。
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