| Project/Area Number |
22K08068
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
Shoji Hirokazu 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (50765568)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本田 一文 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (10260936)
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 副センター長 (20437255)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | BRAFV600E変異陽性大腸癌 / プロテオゲノミクス解析 / 治療抵抗性の克服 / 次世代シークエンス / リン酸化プロテオゲノミクス解析 |
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| Outline of Research at the Start |
微量組織試料（内視鏡生検、針生検）を用いた超高感度リン酸化プロテオーム解析と、微量組織試料およびリキッドバイオプシー検体を用いたゲノム解析を組み合わせることで、BRAF V600E変異陽性大腸がんを対象とした抗EGFR抗体＋BRAF阻害薬±MEK阻害薬抵抗性の原因を探索し、新規治療法開発に資する情報を取得する。
【研究目標】
I.BRAF V600E変異陽性大腸がん微量組織試料を用いた超高感度リン酸化プロテオーム解析と、リキッドバイオプシー検体を用いたゲノミクス解析を組み合わせるオミクス解析技術を創出する。
II.BRAF V600E変異陽性大腸がんに対する耐性克服治療標的候補の同定・検証を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
In a cohort of 15 colorectal cancer patients treated with either encorafenib + binimetinib + cetuximab or encorafenib + cetuximab, formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) pre-treatment surgical specimens were subjected to proteomic analysis on an Orbitrap Exploris 480. Proteins were both identified and quantified, and the resulting proteomic profiles were integrated with corresponding clinical data to search for biomarkers predictive of therapeutic efficacy. Leveraging these datasets, we performed correlation analyses between progression-free survival (PFS) and individual protein abundances to discover novel biomarkers of response to the combination regimens. Two proteins emerged as candidate predictive biomarkers for treatment outcome.In addition to these two proteins, several additional novel candidate biomarker proteins predictive of treatment response were identified. Future studies will involve validating these proteins in a larger cohort of samples.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
大腸がんは悪性新生物による死因の第2位で、進行再発大腸がんの予後は30か月程度であり今後の治療開発は重大な課題である。BRAF V600E変異陽性大腸がんは進行再発大腸がんの約5%と比較的希少な疾患で、極めて予後不良であり、現在の治療薬では十分な効果が得られないアンメットメディカルニーズである。今回の研究から、BRAF V600E変異陽性大腸がんを対象とした抗EGFR抗体＋BRAF阻害薬±MEK阻害薬の効果予測が可能な新規バイオマーカーが二つ、さらには治療応答性を予測する複数の新規バイオマーカー候補タンパク質が同定された。今後はこれらのタンパク質の検証実験を多検体で実施する予定する。
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