感染後過敏性腸症候群におけるToll様受容体9-ブラジキニン経路の解明と治療応用

Research Project

Project/Area Number	22K08076
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research Institution	Shimane University
Principal Investigator	古谷聡史島根大学, 医学部, 助教 (60839067)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	三島義之島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (30397864) 岡明彦島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (80600600)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000) Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	感染後過敏性腸症候群 / Toll-like receptor 9
Outline of Research at the Start	Toll-like receptor 9シグナルとブラジキニンB2受容体経路に着目した過敏性腸症候群の発症メカニズムを腸管知覚の評価や生物学的手法によって検討し、複雑な病態の解明を試みるとともに、新規治療法の開発を視野に入れ検証していく。
Outline of Annual Research Achievements	これまでの研究により、TLR9KOマウスに対してCitrobacter rodentiumを投与し、感染性腸炎を発症させると、腸炎回復後にPost-infectious IBSを発症させ、WTマウスと比較して、顕著な腸管知覚過敏を生じることが判明した。PI-IBSを発症したTLR9KOマウスの腸管を採取し、WTマウスの腸管とともにMicroarray解析を行ったところ、TLR9KOマウスにおいて、強い疼痛を誘導するブラジキニンB2受容体（BDKRB2）の発現が有意に亢進していることが判明した。そこでBDKRB2の選択的拮抗薬であるイカチバント（遺伝性血管性浮腫の急性発作に対する治療薬）を用いて、PI-IBSによる腸管知覚過敏を改善させることが可能か検証した。具体的にはC.rodentiumに感染させたTLR9KOマウスに対して腸炎が完全に回復した6週間後に、腸管知覚過敏の標準的な評価方法であるバロスタットを用いて、BDKRB2投与群とコントロール群（生理食塩水投与）とを比較したところ、BDKRB2投与群において、腸管知覚過敏は顕著に抑制されており、PI-IBSの治療薬となり得ると考えられた。これらの実験結果を踏まえ、今後の計画として、TLR9シグナル欠損とC.rodentium感染により、どのようなメカニズムでBDKRB2の発現が亢進するのかという点に着目して実験を進めていくとともに、ヒトを対象とした臨床研究につながるように準備を進めていく。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 実験室の機器が故障し、修理に期間を要したため、予定していた実験が行えない時期がありました。また、同時に実験室の改修工事も行われているため、実験室自体が使用できない期間もあったことから、進捗状況としてはやや遅れている状況です。
Strategy for Future Research Activity	これまでの実験系でTLR9シグナル欠損に感染性腸炎を生じることで、BDKRB2の発現が増加することが判明しているものの、その機序については現時点では不明である。そのためこのメカニズムについて、ウェスタンブロッティングや免疫染色などの手法を用いて検討していく。このメカニズムが判明すれば、BDKRB2拮抗薬のPI-IBSに対する治療効果について臨床応用を検討していく。