Development a novel immnunotherapy for hepatocellular carcinoma targeted by BRG1
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22K08080
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
高田 弘一 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90398321)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
在原 洋平 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (30749586)
加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | BRG1 / HCC / Immunotherapy |
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| Outline of Research at the Start |
切除不能(UR)肝細胞癌(HCC)に対する新たな治療として免疫チェックポイント阻害剤(ICI)＋血管新生阻害剤併用療法が臨床導入されたが，UR-HCCの予後は未だ不良のままである．HCC細胞におけるWnt/beta-カテニンシグナル活性化がICI治療抵抗性の一因である可能性が示唆されている．本研究は，HCCにおけるBRG1によるWnt/beta-カテニンシグナル活性化機序およびBRG1による癌免疫調節機構を解明し，BRG1抑制による内因性癌免疫逃避作用を解除することによる癌免疫賦活化を目論んだ新規HCC治療法を開発することを目的としている．
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| Outline of Annual Research Achievements |
切除不能(UR)肝細胞癌(HCC)に対する新たな治療として免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が臨床導入されたが，UR-HCCの予後は未だ不良のままである．これまで報告されていないHCCにおけるBRG1によるWnt/βカテニンシグナル活性化ならびに癌免疫逃避機構を解析し，新規HCC治療法開発を目指している．以下に当該年度の研究成果を記載する．
① BRG1高発現群における活性化しているシグナル伝達経路解析：BRG1の発現多寡による発現変動遺伝子にどのような分子群が存在するかを解析するために，GSEAを用いたエンリッチメント解析をGSE14520-GPL3921を用いて行った．その結果，Wnt/βカテニンシグナルがエンリッチメントスコア1.82，P値 0.002，FDR Q値 0.083と有意にBRG1高発現群と正の相関を認めた．また、MITOTIC_SPINDLEもBRG1高発現群と有意な正の相関を示した．
② BRG1 K/Dによる免疫チェックポイント(IC)分子リガンド発現量変化の検討：siRNAを用いてBRG1 K/Dすることにより細胞表面に発現しているのPD-L1の発現が軽度上昇し、さらにIFNγ刺激によりcontrol siRNA導入Hep3B細胞に比較してBRG1 K/D Hep3B細胞で有意に細胞表面PD-L1発現が誘導された．
③ BRG1 K/D stable stableクローンの作成：②の結果を確認するためCRISPR-Cas9システムを用いてHep3BおよびHuh7細胞株でstabke cloneを樹立し，BRG1蛋白の発現が低下していることをWestern blot法で確認した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
siRNAを用いた検討で細胞表面のPD-L1発現上昇することを見出し，かつCRISPR-Cas9システムを用いてBRG1 stable K/Dクローンを２種類のHCC細胞株で樹立できているため．
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| Strategy for Future Research Activity |
BRG1 stable K/Dクローンを用いて，シグナル伝達経路の解析および活性化CD8+T細胞による細胞障害性の評価を行っていく．
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Report
(1 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Chimeric antigen receptor T-cell therapy targeting a MAGE A4 peptide and HLA-A*02:01 complex for unresectable advanced or recurrent solid cancer: protocol for a multi-institutional phase 1 clinical trial2022
Author(s)
Satoshi Okumura, Mikiya Ishihara, Naomi Kiyota, Kimikazu Yakushijin, Kohichi Takada, Shinichiro Kobayashi, Hiroaki Ikeda, Makoto Endo, Koji Kato, Shigehisa Kitano, Akihiko Matsumine, Yasuhiro Nagata,...Hiroshi Shiku
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Journal Title
BMJ Open
Volume: 12(11)
Issue: 11
Pages: e065109-e065109
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Association between hepatic oxidative stress related factors and activation of Wnt/β-catenin signaling in NAFLD-induced hepatocellular carcinoma.2022
Author(s)
Hamaguchi K, Miyanishi K, Osuga T, Tanaka S, Ito R, Sakamoto H, Kubo T, Ohnuma H, Murase K, Takada K, Nagayama M, Kimura Y, Mizuguchi T, Takemasa I, Kato J.
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Journal Title
Cancers
Volume: 14
Issue: 9
Pages: 2066-2066
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
